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ADC 的战火越烧越旺。不难猜测，未来 ADC 领域将上演一场残酷的淘汰赛。
面对激烈的竞争，不少海外药企选择 " 剑走偏锋 "。比如，研发 DAR（药物抗体比）等于 60 的超级导弹，或是将 ADC 的毒素进行脑洞大开的替换。
(资料图片仅供参考)
在这些黑科技背后，也反映出了 ADC 研发中的多元化可能性。也正因此，在不断升级技术中，海外药企试图寻找到一种脱颖而出的最优解。
在 ADC 的竞赛中，国内企业也是重要参战方。那么，同时期的国内药企在做什么？
不可否认，国内 ADC 技术得到了前所未有的发展，今年重磅频出的 license out 是直接证明。
但也需要承认的一点是，当下大部分国内药企，都还在跟随着传统第二代、第三代 ADC 的技术路线照猫画虎。我们所能看到 ADC 领域的创新，绝大部分都来源于海外药企。
在 ADC 的新技术上的布局，国内玩家的步履仍然略显迟缓。眼下，ADC 竞争逐渐升级，大部分国内药企也该跳出舒适圈，带来一些真正的创新了。
对于国内药企来说，自我进化不一定能赢，但至少能让自己 " 不害怕 "。
从导弹到超级导弹
在一个成功的 ADC 分子中，除了抗体、连接子、毒素这些基础元件的选择外，DAR（药物抗体比）也是影响 ADC 效果的一个重要因素。
所谓 DAR，指的是每个抗体上连接的细胞毒药物的数量。
简单理解，DAR 是决定魔法子弹效果的载弹量。DAR 越高，意味着子弹数量越多，对癌细胞造成的杀伤力也越大；反之，DAR 越低魔法子弹的杀伤力也就越低。
当然，诸多因素的制约，导致 ADC 药物的 DAR 难以无限叠加。
当携带子弹过多时，会使得 ADC 出现意想不到的 BUG。比如，容易被免疫系统当作异物清除，疗效大打折扣；或者，子弹脱落，导致药物出现更高的毒性。
因此，此前设计的大部分 ADC 的 DAR 值都在 2 — 4 之间。但是 DS-8201 的出现改变了这一通识。
通过对偶联方式和连接子的改造，DS-8201 的 DAR 达到了 8。更高的 DAR，也为其带来更卓越的疗效。
未来，更高 DAR 的 ADC 药物并不会让人奇怪。不少 Biotech，就在 " 卷 "DAR。
Mersana 公司是高 DAR 的拥趸者。其认为，高 DAR 值的 ADC，对抗原表达水平较低的肿瘤靶点仍可能具有疗效。
基于此，Mersana 公司开发了名为 Dolaflexin 的技术平台，其能够将药物分子连接到 Fleximer 水溶性多聚体支架上，再将支架与抗体结合。通过这一平台，其 ADC 药物的 DAR 最大可达到 24。
当然，这还只是理论，目前 Mersana 研发的靶向 NaPi2b 的 ADC 药物 XMT-1536，DAR 值为 10 — 12。
Mersana 公司不是最追求极致的选手。相比之下，Dantari 公司更加疯狂。
Dantari 公司拥有一个靶向高容量药物偶联物（T-HDC）平台，可以将毒素聚合包装起来，再将这一包装后的毒素直接与抗体偶联。
理论上来说，这一技术可以使得一个抗体携带 60 个毒素。目前，Dantari 公司基于这一平台研发的 DAN-222 正处于临床一期。
高 DAR 与高效 ADC 之间，不能完全画上等号。就拿 XMT-1536 来说，2021 年 9 月 10 日，Mersana 公布了 XMT-1536 治疗卵巢癌的一期临床数据。尴尬的是，XMT-1536 出现了量效关系相反，随着药物剂量的升高，ORR 反而降低了。
但不管怎么说，药企在克服 DAR 限制上所作出的创新仍然是值得肯定的。未来，DAR 的桎梏如果真能被打破，或许将为 ADC 带来更加广阔的想象空间。
万物皆可偶联
为了在 ADC 赛道中走出一条差异化竞争之路，还有一些药企选择在 ADC 的偶联物上下功夫。
比如，Avidity Biosciences 另辟蹊径，选择与 siRNA 技术结合。
我们知道，siRNA 技术虽然大有可为，但是限制其发展的因素在于 siRNA 极为不稳定，很容易发生快速降解，缺乏有效的药物递送方法。
在 ADC 概念的启发下，AOC 应运而生。具体来说，AOC 是将 ADC 的毒素，替换为治疗性寡核苷酸（siRNA），从而将 siRNA 递送至特定细胞或组织，以克服目前 siRNA 递送的障碍。
Avidity Biosciences 研发的 AOC 1001，首次实现了将 RNA 递送到肌肉组织。
在 1/2 期临床试验中，AOC1001 也初步展现出了治疗 1 型强直性肌营养不良（DM1）的积极结果，所有的患者 DMPK 都有所下降。
这种通过一个抗体，结合不同的 siRNA 以治疗不同的肌肉及其它罕见病的组合式创新，在未来很可能帮助药企走出一条差异化之路。
除了 AOC 之外，还有多种抗体偶联药物也发展的如火如荼，比如说 DAC。
DAC 是将 ADC 中的毒素，替换成为蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）。
PROTAC 作为一种新兴治疗方法，在对抗肿瘤、病毒、免疫类等多种疾病领域都颇具潜力。然而，PROTAC 的药物代谢动力学特性较差，限制了其临床应用范围。
而通过抗体偶联 PROTAC，可以使得 PROTAC 分子靶向特定的肿瘤或组织，并且可以使得一些药物代谢动力学（DMPK）较差的降解剂也可以通过这种方式被递送。
此外，通过对 ADC 中的毒素进行更换，可以研发出多肽偶联药物（PDC）、抗体片段偶联药物（FDC）、抗体细胞偶联药物（ACC）、病毒样药物偶联物（VDC）、抗体寡核苷酸偶联物（AOC）等多种偶联物。
这些经过改造的偶联物，有潜力出现 1+1 大于 2 的疗效。万物皆可偶联，也是值得研发 ADC 的药企去探索的方向。
需要广度和深度
在填平洼地的同时，建造山峰及壁垒同样重要。
在 ADC 药物的研发上，国内药企目前只做到了第一步，填平与全球研发之间的低洼地带。眼下，国内的大部分药企还在围绕着第二代、第三代 ADC 进行跟随策略。
国内药企们所围绕的研发靶点，基本上都是 HER2、Claudin18.2、TROP-2 这些热门靶点。
再具体到连接子、偶联方式、毒素的选择上，国内药企所做的也基本上与海外 ADC 的先驱们，有着相似的图纸。
同时期的海外 Biotech 们，已开始针对 ADC 研发一些可能改变未来的黑科技。
这也就意味着，如果国内大部分 ADC 玩家，继续沉迷在舒适圈中，只能与海外玩家的距离越来越远，陷入低质量的内卷中。
无论是对于药企自身的发展，还是对于整个中国创新药的发展而言，这种低质量的内卷都不是一种好的竞争模式。
对于他们来说，或许到了跳出舒适圈，从内卷走向外卷的时候了。
不管是通过改造 DAR、连接子还是偶联物，都有可能为 ADC 的研发打开一扇新的大门，这也是 ADC 的魅力所在。
虽然打破内卷很难，在拓展新技术路上必定会充满荆棘、困难重重，但价值的多少和挑战大小，成正比。
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