商业化阶段的CAR-T产品，曾遭遇哪些“陷阱”？ 第一现场

转自：研发客

(资料图片)

传奇生物、药明巨诺等细胞治疗研发先行者，在经历曲折探索中实现通关，他们踩过的“坑”和积累的经验可为后来者提供借鉴。

近年，国内公司参与CAR-T细胞治疗产品的研发进展显著。前不久，国际知名刊物《柳叶刀-血液病学》连续刊登三篇评论性综述，阐述细胞治疗在中国的应用进展。回顾过去10年，中国细胞治疗产业崛起迅猛，监管日趋完善，前景光明。

但在欣欣向荣的背后，不少细胞治疗产品研发先行者，包括传奇生物、药明巨诺等，亦是在经历曲折探索中实现通关，他们踩过的“坑”和积累的经验可为后来者提供借鉴。同时当下站在细胞治疗产品研发的十字路口，下一代产品该如何设计，也值得探讨。因此本文总结了来自一线研发者的实践观点，其中部分观点来自2022年底举办的研发客临床年会。

经验一：全球同步开发需提早布局

传奇生物的西达基奥仑赛注射液，是首个进入国际市场的本土研发细胞治疗产品。2022年已先后在美国、欧盟和日本获批上市。2022年12月30日，上市申请也获NMPA受理，为国内继信达/驯鹿、科济药业之后第3家递交上市申请的BCMACAR-T治疗产品。

西达基奥仑赛注射液全球同步开发的实现，与传奇生物海外产品研发布局较早有关。在2017年6月的美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，传奇生物公布西达基奥仑赛注射液亮眼的早期临床数据，半年后与强生作价3.5亿美元首付款签订合作协议，随即启动产品国际多中心临床研究，后来向美国FDA递交上市申请即基于美国、欧盟、日本等地区的全球多中心临床试验数据。

“全球同步开发可以节约很多临床开发成本，但对于非通用型CAR-T产品，如果全球使用同一产地，细胞的跨境运输依然是最大挑战，目前还没有可复制的成功案例；如果使用中美两个产地，美国FDA和中国CDE需同时接受对方产地的CMC数据和临床数据，对于生产工艺的挑战巨大，这要求企业必须提早布局。”传奇生物临床开发副总载罗永鑫表示。

经验二：药企和研究者需深入沟通合作

CAR-T作为一种创新的治疗手段，研究者和企业都是从头开始逐渐累积细胞治疗经验，所以从试验设计到临床运营，整个过程中企业和研究者的密切配合至关重要。

“研究者非常了解中国患者群体的特殊之处，如中国的血液肿瘤患者存在感染的情况比较多，中国患者的具体状况以及可以接受的清淋方案等。”罗永鑫表示。

上海瑞金医院血液科主任医师糜坚青教授从2017年4月开始和传奇生物合作，是西达基奥仑赛早期临床试验的主要研究者。

糜坚青认为细胞治疗的临床开发工作非常强调剂量的重要性，由于各类产品以及人种相应差异，如何找到适合国人的剂量需要企业和研究者一起摸索，共同打造出一套非常好的流程。除此以外，他还提到，企业如果要探索一款全新产品的临床价值，建议最好选择一些大型的临床研究机构合作，因为综合医院配套设施和科室专业更强，这对于细胞疗法的开发非常有帮助。

北京大学肿瘤医院淋巴瘤内科主任应志涛教授则参与主导了药明巨诺瑞基奥仑赛的II期临床研究工作，该产品靶向另一经典靶点CD19，于2021年9月在国内获批上市，是国内首款获批为1类生物制品的CAR-T产品。他认为2018年开始的这项研究为细胞治疗产品的注册性研究提供了一个很好的样本，这项研究也让他注意到了很多之前被忽略的细节。

在研发客临床年会上，药明巨诺联合董事长兼首席执行官李怡平（现场左一）、罗永鑫（现场右一）与线上参会的糜坚青教授、应志涛教授、药明巨诺临床科学与医学服务高级副总裁秦耘展开讨论。

“CAR-T作为个体化的治疗方案，在病历记录、毒副反应的处理等方面均与一般的药物不同。这也提醒研究者需要与企业深入沟通，双方都需要不断加深对CAR-T细胞的认识。”应志涛表示，“例如，在早期进行细胞治疗产品的开发时，对毒副反应的处理经验不足，应用激素时偏向过于谨慎。后期国内外相关数据越来越多以后，才能更好地应用激素处理病人可能出现的非常危急的情况。”

另外在控制治疗毒性方面，糜坚青还提醒细胞疗法入组患者要谨慎，特别是对于一些心肺、肾功能不好的骨髓瘤患者，注射细胞药物的风险较大，需做认真的评估以保证注射后的安全。有时只有将患者的身体机能调整到一个比较好的状态，才能让细胞治疗产品发挥疗效。

罗永鑫同样认为细胞治疗临床试验要避免激进入组，要做好充分的风险管理计划。

经验三：IIT研究不是捷径

国内细胞治疗监管的“双轨制”，让许多细胞治疗公司在早期通过研究者发起的临床研究（IIT）来探索产品潜力。包括在注册法规相对成熟后，依然有很多初创公司选择首先开展IIT研究，取得一定成果后再来叩开药监之门。

尽管IIT一定程度上促成了中国细胞治疗产业的繁荣发展，但先行者们认为IIT研究不是企业抢快的捷径，企业需要平衡好质量与速度，确保数据最终能够得到药监部门的认可。

“包括一些大型临床研究中心在内，中国的IIT数据质量参差不齐。如果没有按照注册研究的严格标准去做，最终的IIT数据很可能只是支持企业拿到一个临床批件，并不能纳入到II期临床研究中，进而在后续支持产品上市。我觉得从监管层面，IIT也需要被更加规范地管理起来。”应志涛说。

“企业要慎独，需要严格按照法规来执行IIT，遵循GCP原则。临床团队对自己要严要求高标准，高质量的IIT数据才能够支持后续的临床开发工作。”罗永鑫说。

作为曾经的临床大夫，药明巨诺临床科学与医学服务高级副总裁秦耘认为不论是注册性的试验还是IIT，标准应该是一以贯之的，如果出发点是患者的利益，很多问题都可以迎刃而解。

经验四：做好产品全生命周期管理

复星凯特、药明巨诺、传奇生物、信达生物、科济生物等在内的多家本土企业的CAR-T细胞治疗产品已经或即将进入商业化阶段。秦耘说：“做好产品全生命周期管理，企业才可以继续深入了解和挖掘产品的临床潜力。”

在秦耘看来，做好细胞产品的全生命周管理首先需要对自己的产品从结构、靶点到生产工艺等各方面有充分了解，不断探索靶点所囊括的疾病还有哪些方面可以挖掘，更高的要求是跳出一般靶点对应适应症的固有范围，发掘在新适应症上的潜力。

站在企业的角度看，产品上市后如何积累好的市场口碑，需要企业做好内部与外部之间的联动。“从药明巨诺的实践经验来看，通过和研究者以及医院KOL的充分沟通与合作，我们一起做了很多早期的探索，以及一些上市后的研发工作等。目前国内上市的细胞治疗产品有限，产业界需要联动起来形成一些规范的指南，帮助企业做好产品的全生命周期管理。”秦耘说。

新靶点发现和实体瘤治疗任重道远

在《柳叶刀-血液病学》发表的综述中提到，据统计2020年至2021年间，在中国的CAR-T注册性临床研究中，CD19仍是针对血液系统恶性肿瘤的主要靶点，其次是BCMA和CD22。联合治疗方案和多靶点CAR-T细胞疗法常以BCMA、CD19、CD20和CD22为靶点。急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤是CAR-T细胞治疗产品常见的适应症。

但现有治疗手段仍存在局限。

据糜坚青介绍，CD19是一个非常好的靶点，淋巴瘤患者如果能够在早期使用，可能会获得长期生存，但它对于急性淋巴细胞白血病的成人患者大多只能作为在异体干细胞移植前的桥接治疗手段。因此，对于急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗，他期待有更好的靶点出现。

另外，依据现有数据，应志涛认为虽然CD20、CD22这些靶点能在淋巴瘤中超越CD19的可能性还不大，但可以期待双靶点细胞治疗产品的临床表现。

对于另一经典靶点BCMA，糜坚青认为其在骨髓瘤中的表现更优：“如果产品好的话，可被考虑作为一种终极治疗的手段，而且当我们对其安全性能够更加充分的把控后，可以将其往前线应用。”他预计未来BCMA在相当一部分骨髓瘤患者中的获益将超过CD19对淋巴瘤患者的获益。

对于骨髓瘤，糜坚青最近关注的新靶点是GPRC5D，不过他认为GPRC5D的疗效能否比肩或超过BCMA还需要时间来验证。

而在实体肿瘤中，CAR-T细胞治疗产品的作用仍待探索，但已有GPC3和Claudin18.2等新靶点出现。许多细胞治疗公司同时也在探索通用型CAR-T、TCR-T、CAR-NK等细胞疗法在实体瘤中的治疗潜力。

糜坚青最后还提到：“在保证产品安全性的前提下，CAR-T细胞疗法应往更前面的治疗线数去应用，这样患者可能在早期得到更深层的缓解。在我们的经验中，越到后期患者T细胞的质量越差，采集后往往难以发挥它的作用。”

编辑|施樱子

关键词： 细胞治疗 临床研究