前沿 无疤愈合将成为可能？癌症、精神疾病药物为潜在关键

转自：药明康德（维权）

(资料图)

伤口愈合往往会在皮肤上留下难看的疤痕，这些疤痕在伤口愈合中的作用往往被人们忽视。没有正常愈合的疤痕可能会让人感到疼痛，并且影响疤痕所在部位的躯体运动，在少数情况下，甚至需要进一步的手术治疗。现在，加州大学洛杉矶分校（UCLA）的科学家们发现，以昼夜节律钟为靶点的药物影响了胶原蛋白的合成，并且可以改善疤痕的愈合。

正常的伤口愈合包括三个阶段：炎症期、增殖期和成熟期。在前两个阶段，不同种类的细胞向伤口处迁移，首先到达的是保护伤口免受感染的细胞，然后是降低炎症和帮助皮肤自我重建的细胞。在第二个阶段，细胞不断发生迁移以重新填充伤口，在伤口处合成产生胶原蛋白来作为新生皮肤的骨架。但过多的胶原蛋白沉积会导致疤痕，这些疤痕比周围的皮肤更厚，呈凸起状，并且弹性更差。

既往研究发现，调节昼夜节律的关键基因NPAS2在皮肤成纤维细胞中表达，并且在伤口愈合过程中对调节胶原蛋白的合成起着关键作用。在昼夜节律周期的不同时间点上发生的伤口，其愈合速度各不相同，这很可能是由于昼夜节律时钟基因与负责伤口愈合的细胞行为之间的潜在关联所致。对小鼠的研究表明，夜间“休息期”造成的伤口比白天愈合得慢。昼夜节律决定的细胞代谢模式在24小时内发生变化，因此，对白天损伤做出反应的免疫细胞类型可能不会在夜间立即出现。

经过基因改造的NPAS2缺陷型小鼠，它们的伤口愈合得更快，具体表现包括细胞迁移加快以及胶原蛋白过度沉积的减少。这表明，NPAS2缺陷扰乱了昼夜节律，使其处于更有利于伤口愈合的状态。但NPAS2基因的完全缺失会导致身体彻底失去昼夜节律控制从而造成严重的健康危害，我们也无法在临床上彻底敲除掉人的昼夜节律基因。因此，研究人员希望找到可以安全地抑制NPAS2基因表达的药物，以改善伤口的愈合。

在这项研究中，研究人员首先利用小鼠成纤维细胞进行了高通量药物筛选，以搜寻可以影响NPAS2基因表达、改善伤口愈合、同时不会造成细胞死亡的药物。最后，5种已被FDA批准的药物通过了筛选，分别是：一种用于治疗高血压和精神疾病的单胺再摄取抑制剂；一种通过与细胞色素C还原酶结合来防止癌细胞扩散的药物；一种治疗炎症的氯通道阻断剂；一种用于治疗精神分裂症的多巴胺拮抗剂；以及一种已不再被用于临床的刺激中枢神经系统的药物。该文章没有透露这五种药物的具体名称。

之后，研究人员在人皮肤成纤维细胞上测试了这五种药物，以检验它们是否能够调节NPAS2基因并加速伤口愈合。他们发现，其中两种药物——单胺再摄取抑制剂和抗癌药物成功地调节了细胞迁移和胶原蛋白的合成，并且没有损害成纤维细胞。用药后，细胞迁移的速度加快，并最大限度地减少了多余的胶原蛋白的合成。基于细胞模型的结果表明，这两种药物缩短了伤口愈合时间，也减少了伤疤组织的堆积，为开发帮助术后疤痕愈合的新方法奠定了基础。

作者指出，这项工作只是初步的研究结果，之后仍需要进行更多的研究，以探究这些化合物是如何加速伤口愈合的，以及它们是否在临床上对患者有效，同时确定合适的治疗剂量。但值得期待的是，如果这些结果能够转化为药物，它们有望帮助伤口实现无疤痕愈合。

参考资料：

[1]Clements,Adametal.“InvitroassessmentofNeuronalPASdomain2mitigatingcompoundsforscarlesswoundhealing.”Frontiersinmedicinevol.01Feb.2023,doi:10.3389/fmed.2022.1014763

[2]Compoundsforcancer,psychiatricconditionsimprovewoundhealingincells，RetrievedFeb3rd,2023fromhttps://www.fiercebiotech.com/research/compounds-cancer-psychiatric-conditions-improve-wound-healing-cells

[3]Medicinesthatmodifythecircadianclockmighthelphealscarsmorecleanly，RetrievedFeb3rd,2023fromhttps://www.eurekalert.org/news-releases/978131

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关键词： 伤口愈合 昼夜节律