nature│3-IAA 对胰腺癌化疗疗效的影响|微动态

转自：百诚医药

(资料图)

由于高发率和治疗反应有限，到2040年，胰腺导管腺癌(PDAC)预计成为第二大致命性癌症。而只有不到一半的患者对PDAC的主要治疗、化学疗法有反应，仅从基因角度是无法解释这一现象的，饮食也可能是一种可以影响治疗反应的环境因素，但其在PDAC中的作用尚不清楚。德国汉堡-埃彭多夫医学中心的研究人员通过宏基因组测序和代谢组学，发现微生物群衍生的色氨酸代谢物吲哚-3-乙酸(3-IAA)在对治疗有反应的患者中富集，可能会影响PDAC的化疗疗效。

3-IAA对化疗反应的影响

研究人员招募了30名mPDAC患者，并在化疗开始前对肠道微生物群进行分析（图1a）。根据放射学反应，无进展生存期(PFS)和血清肿瘤标志物减少，将患者队列分为R和NR患者，R患者的总生存期为51.9周，NR患者的总生存期为26.4周。两组患者的微生物群不同（图1b），在化疗（5-FU、伊立替康和奥沙利铂；FIRINOX）后，R患者微生物群定植的小鼠中肿瘤较小，但NR患者中没有观察到（图1c)。

在分析R和NR患者的血清以及匹配的定植定植小鼠的血清后发现，与NR患者相比，色氨酸代谢物3-IAA是R中最显著富集的代谢物（图1d）。与NR微生物群相比，3-IAA也富集在R定植的定生小鼠的血清中（图1e）。并且进一步发现，常见的产生3-IAA的细菌菌株（脆弱拟杆菌和多形拟杆菌）在R患者中也有增加，并证实了它们在体外生产3-IAA的能力。此外，3-IAA的水平也可以通过色氨酸的饮食干预来调节（图1f-h），3-IAA甚至使化疗耐药的PDAC对治疗更敏感。

3-IAA的作用由髓过氧化物酶许可

3-IAA对具有高浓度髓过氧化物酶(MPO)的细胞具有特异性毒性，这是中性粒细胞的标志。从机理上讲，MPO可以氧化3-IAA，产生有毒产物，例如3-亚甲基-2-羟吲哚(MOI)。

首先，研究人员确定了3-IAA和FIRINOX组合会减少了SPF小鼠肿瘤和脾脏中嗜中性粒细胞的频率和数量（图2a），但单独使用3-IAA治疗并没有这种效果。接着，他们从野生型或Mpo-/-小鼠中建立了骨髓嵌合体，经过FIRINOX和3-IAA治疗，与野生型重组小鼠中显示出的协同功效不同的是，Mpo-/-骨髓重建的小鼠添加3-IAA并未导致肿瘤变小（图2b），表明MPO对3-IAA和FIRINOX的功效至关重要。

并且芳基烃受体(AhR)作为3-IAA和其他吲哚的细胞内受体的关键，在3-IAA和FIRINOX治疗后，Ahr-/-骨髓重建小鼠的肿瘤大小与野生型重建小鼠的肿瘤缩小程度相同（图2c）。表明3-IAA和FIRINOX的功效是由免疫细胞衍生的MPO许可的，而不是由AhR信号传导许可的。

结论

总之，研究人员在两个独立的PDAC队列中观察到3-IAA水平与治疗效果之间存在显著相关性。证明了粪便微生物群移植、色氨酸的短期饮食控制和口服3-IAA给药可提高化疗在PDAC人源化无菌小鼠模型中的疗效。通过结合使用功能丧失和功能获得实验揭示了3-IAA和化疗的功效是由中性粒细胞衍生的髓过氧化物酶许可的。髓过氧化物酶氧化3-IAA，与化学疗法结合使用可诱导活性氧(ROS)降解酶谷胱甘肽过氧化物酶3和谷胱甘肽过氧化物酶7的下调。所有这些都会导致癌细胞中ROS的积累和自噬的下调，从而损害它们的代谢健康并最终导致它们的扩散。最终确定了一种微生物群衍生的代谢物3-IAA对PDAC的治疗具有临床意义，这为癌症患者治疗期间有望通过营养干预提高疗效提供了有力支撑。

百诚医药项目经验:肿瘤类

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