新靶点！《自然》重磅研究揭示癌症化疗失效原因

转自：医药观澜

现代癌症治疗已经有了许多重大突破，我们拥有了更精准的靶向药物，效率更高的细胞免疫疗法，部分癌症患者已经从这些疗法中受益，显著延长了生命。

(相关资料图)

然而，对于仍需要化疗支持的大多数患者来说，化疗耐药性仍然是难以克服的障碍，癌症患者在接受化疗一段时间后，肿瘤就可以找到新的方法生存下去，从而导致患者死亡。

在耐药发生时，有一个关键的上皮-间充质转化（EMT）过程可能决定了癌细胞“由死到生”的变化。顾名思义，EMT代表着上皮细胞起源的癌细胞会逐渐失去原有上皮特性，转而变得更像间充质细胞。

这种变化会使得癌细胞更容易入侵周围的组织，并扩散到身体其他区域。一些研究数据也显示，肿瘤中含有经历了EMT过程的细胞与较差的预后有关。

尽管EMT让肿瘤变强是事实，但它是怎么做到的呢？在《自然》的最新研究中，一种名为RHOJ的蛋白浮出了水面，其是一种RhoGTP酶，对EMT过程、肿瘤耐药可以说是至关重要的。

作者构建了一批患有鳞状细胞癌的小鼠，这些小鼠会接受常规的皮肤癌化疗药物进行治疗，这些药物原本会诱导DNA损伤来杀死癌细胞。但根据他们的观察，大约有32%的肿瘤对化疗药物并不敏感。

作者单独分析了这些抵抗力极强的肿瘤组织，结果确认其中有70%的样本中充满着大量经历了EMT的细胞。这些细胞可以从现有化疗药物中存活，并且有着大量的RHOJ蛋白。

而RHOJ蛋白恰好控制着肌动蛋白丝的动态重组，这似乎就能说得通为何癌细胞格外需要它了。肌动蛋白是细胞骨架的关键组成，上皮细胞朝间充质细胞转变的过程中，必然会伴随着明显的细胞变形，这也对细胞的韧性提出了很大的挑战。

而肌动蛋白的重塑能力越强，也决定了EMT过程中的细胞变形要更容易成功。根据作者的分析，这些经历EMT癌细胞的RHOJ表达明显要高于正常水平。

除了帮助癌细胞发生类型转变，RHOJ还可以使完成EMT过程的癌细胞更加具有抵抗力，因为它会激活细胞中的DNA损伤修复机制，这对于化疗药物来说不是一个好消息。药物造成的DNA损伤，突然就被高效地修复了，这意味着癌细胞并不会因药物而死亡。

而缺乏RHOJ的肿瘤细胞，即使经历了EMT也会产生许多DNA损伤，这也说明肿瘤能否存活RHOJ起着决定性的作用。研究者推测，肌动蛋白丝可能有助于DNA的修复过程，但还需要更多研究确认这一联系。

研究者认为，未来可以将RHOJ视为全新的化疗靶点，或能有效地解决当下抗癌疗法的耐药性问题。

参考资料：

[1]Cancercellsremodelledtoresistchemotherapy.Nature(2023).DOI:https://doi.org/10.1038/d41586-023-00801-y

[2]RHOJcontrolsEMT-associatedresistancetochemotherapy.Nature(2023).DOI:https://doi.org/10.1038/s41586-023-05838-7

关键词：