首页核心观点：
ADC（抗体偶联药物）平台内优质项目不断涌现与领域内大额交易的完成都从侧面反应出此项技术的未来巨大 的潜力，同时国内企业临床数据的持续读出也为板块不断注入活力。聚焦ADC领域研究三大问题，本篇报告将 进行以下讨论： 1）我们如何比较判断ADC的分子结构，如何对比ADC的临床数据？ 在此我们举具体案例（T-Dxd vs T-DM1），从抗体、Payload、DAR值、旁观者效应、体内循环稳定性5个方向提 出ADC分子的判断框架，并具体说明临床数据应该关注哪些具体的点。
2）海外代表性ADC企业的技术发展方向与用药方案探索？ Payload不断尝试新型毒素，Linker亲水性设计，定点偶联是海外企业探索方向，但若有成熟平台，在成熟平台 上拓展靶点与适应症是更稳健的方式。 用药方案已经从单药逐渐走向联用，与免疫疗法联用（替代基础化疗）是未来方向。 3）国内代表性企业观点： 国内ADC代表企业我们认为可以分为两类：一类是已经构建起技术平台，已经在技术平台上做靶点拓展，此类 企业重点关注项目的临床进度。第二类是有自己相对独特的设计，有成为FIC或BIC潜力的项目。
ADC分子比较框架：从结构分析到临床数据
ADC判断框架
【资料图】
ADC是由抗体+Payload+Linker组合而成的整体，体系平衡比单一性质突出更为重要，判断ADC价值 比较好的方式是同靶点适应症下的相互比较。比较维度可以参考以下列示的几个结构指标+综合评 估体外循环稳定性，最终落实到临床数据有效性与安全性的对比。
ADC基本原理
ADC（抗体偶联药物，Antibody-drug Conjugate），将化疗药物八点过递送到病灶部位，选择性杀 伤肿瘤细胞，以扩大治疗窗口。将ADC以化疗本质理解，未来预期有替代现有化疗手段的潜力，在 当前适应症基础上进一步打开联用的市场空间。
ADC起效发挥作用的两种形式
ADC杀伤肿瘤细胞依靠内化毒素后的直接杀伤作用与“旁观者效应”。旁观者效应指的是ADC可以 杀死肿瘤周围细胞，无论是抗原阳性抑或是阴性。
从T-DXd的成功总结出的ADC的研判框架
T-DXd的成功维度：1）在乳腺癌适应症中头对头击败T-DM1；2）拓展应用范围至HER2低表达；3） 将适应症拓展至胃癌、非小细胞肺癌、结直肠癌等。 前置判断指标：1）抗体选择，决定了Payload传递释放效率、内化效率、溶酶体运输效率；2） DAR值，决定单个ADC装载Payload数量。1）2）两点共同决定肿瘤细胞内释放Payload量。3） Payload种类、毒性；4）linker结构与裂解性质；5）释放后Payload是否带电。4）5）两点决定旁观 者效应。与之对比，T-DM1无旁观者效应，DAR值更低，肿瘤细胞内释放的Payload量更低。体内循环稳定 性更低。
T-DXd：临床试验中有效性展现出绝对的竞争力
T-DXd在二线HER2+乳腺癌适应症上有非常显著的FPS获益：与T-DM1的头对头临床试验DESTINYBreast03中，T-DXd组和T-DM1组12个月无进展生存率分别为75.8%和34.1%（HR=0.28；95%CI， 0.22-0.37；P < 0.001），中位生存期未达到。在FPS曲线中同样观察到中位生存期时，患者基数TDXd剩余比例不到1%，T-DM1剩余比例约40%，提示可能是T-DXd不良反应更大导致更多的患者脱 落。T-DXd整体不良反应发生高于T-DM1，尤其注意间质性肺炎相关不良反应。动物（猴子）试验显示 间质性肺炎可能与肺泡巨噬细胞对T-DXd的非靶向依赖的摄取有关（聚集会增加非靶向依赖的摄 取）。
海外代表性ADC企业的发展方向
第一三共的ADC平台布局
第一三共在DXd技术平台基础上抗体变换抗体，并设计不同DAR值。Trop2-ADC针对NSCLC和TNBC步 入临床（DAR值为4）、HER3-ADC针对非小细胞肺癌进入临床（DAR值为8）。更进一步，DS-7300 （B7-H3靶点，DAR值为4），DS-6000（CDH6靶点，DAR值为8）。Linker与Payload并未做更改。在 此基础上，第一三共设计第二代ADC。
第一三共的第二代ADC设计关注强毒素与定点偶联
第一三共第二代ADC技术项目DS-9606a于2022年5月步入I期临床，靶点为Claudin6，具体结构尚未 公布。通过专利CN111164208A“抗体－吡咯并苯并二氮杂卓衍生物偶联物”，推测第二代ADC技 术设计包括，1）Payioad采用强毒素PBD二聚体；2）抗体连接点位糖基修饰后通过“点击反应” 偶联Linker；3）Linker采用四肽序列GGVA；4）DAR值为2。
Seagen尝试强毒性Payload设计
Seagen早期临床项目设计相对保守，在Adcetris基础上更换靶点，曾进行强毒性Payload-PBD二聚体 ADC开发，由于安全性原因终止临床试验，同时有文章发表布局新型Payload-NAMPT抑制剂， Seagen的CD33靶点ADC SGN-CD33A与CD70靶点ADC SGN-CD70A均为PBD设计，但前者由于肝毒性造 成患者死亡而被停止针对AML的III期临床试验，后者由于严重的血小板减少停止试验。Seagen专利中涉及亲水性Linker，在Seagen发表的专利中，有布局PEG侧链的亲水性Linker。PEG设计可以提高体系亲水性，0-12不同 链长度可以调节药代动力学和非特异性摄取毒性。
ADC Therapeutics技术平台基于PBD毒素
ADCT的技术平台以PBD为基础，在早期项目中加入定点偶联技术（技术来源Synaffix）。 ADCT以 PBD为Payload构建了系列ADC，其中Zynlonta已上市，靶点为CD19，适应症为R/R DLBCL 三线治疗。 在ADCT研发管线中，定点偶联技术得到应用，例如早期项目ADCT-212，采用PBD SG2000 Payload， 定点偶联技术。
Synaffix核心技术为通过天然聚糖位点实现定点偶联
Synaffix核心技术为通过天然聚糖位点实现定点偶联。 Synaffix通过内切糖苷酶切割抗体N-297位的 糖，进一步通过糖基转移酶引入叠氮基，进一步利用叠氮与环辛炔反应完成定点偶联。Synaffix将 此技术称为GlycoConnect™，通过GlycoConnect™技术，Synaffix可以完成DAR值为1、2、4、8的修饰。 Synaffix商业模式为技术对外授权，当前已经对外授权14个项目。Synaffix的Linker设计方向同样更为亲水，Synaffix在Linker上采用更为亲水的设计，提高ADC整体稳定性，增加Payload溶解度。 Synaffix通过 更高极性的Linker增加溶解度，将此技术称为HydraSpace™。
Mersana在Linker与Payload上均有创新
Mersana拥有四个技术平台，Linker设计上，通过Dolaflexin和Dolasynthen平台完成高DAR值设计， Payload上通过DolaLock实现可控的旁观者效应，同时有针对激动剂ADC的Immunosynthen平台。 Dolaflexin通过polymer骨架Linker可以实现DAR值为10的设计，Dolasynthen通过合成骨架Linker可以 完成精确的DAR值2-24的设计。
国内代表性企业观点—ADC技术布局角度
恒瑞医药：布局ADC平台多年，能力已得到验证
恒瑞医药目前共有7款ADC新药处于临床试验阶段，是国内企业中ADC的临床项目数量最多的企业。 其中进展最快的为SHR-A1811，针对HER2阳性乳腺癌与HER2低表达乳腺癌的临床试验均处于III期。 7个临床项目涉及到的靶点分别为HER2、Trop2、Claudin 18.2、CD79b、HER3、Nectin 4、c-Met。
分子结构设计方面对标T-DXd
恒瑞医药的ADC在分子结构设计方面对标T-DXd。以进度最快的SHR-A1811为例，在linker设计上与 T-DXd的差异化在于引入环丙基，Payload设计同样类似，抗体则是针对曲妥珠单抗的优化结构。 DAR值均值为5.5，相较于T-DXd均值为8有下调，因此在安全性上可能能够体现优势。
SHR-A1811临床数据验证恒瑞ADC技术平台能力
在AACR 2023大会上恒瑞医药公布SHR-A1811 I期临床数据，验证了其ADC技术平台的能力。【有效 性方面】，纳入统计的250名患者中，总ORR为61.6%；在HER2阳性的乳腺癌中，ORR为81.5%（88/108 95% CI 72.9- 88.3）；HER2低表达的乳腺癌中，ORR为55.8%（43/77 95% CI 44.1-67.2）。与之对比DS-8201在DESTINY-Breast01临 床试验中，针对HER2阳性的乳腺癌患者ORR为60.9%；在DESTINY-Breast04临床试验中，针对HER2低表达的乳腺癌 患者ORR为52.3%。SHR-A1811数据均优于DS-8201相对可比数据。【安全性方面】，治疗相关不良反应发生率97.2%， Grade≥3不良反应发生率52.4%，严重不良反应12.4%，治疗相关死亡发生率1.2%。重点关注不良反应的间质性肺炎 发生率3.2%，小于DS 8201临床DESTINY-Breast01中的13.6%，小于DESTINY-Breast03中的10.5%，安全性显示出相对 可比数据的优效。
B7-H3靶点成药性已经得到一定程度的验证
根据B7-H3 ADC代表分子DS-7300已经公布的I期临床数据，成药性值得期待，多癌种均显示潜力。 根据第一三共在ESMO 2022上公布的DS-7300针对多癌种的临床数据，针对此前平均接受过5线治疗 的的127位患者，中位年龄67岁，在91位患者完成疗效评估后，其中30人获得了缓解，缓解率33%。 在纳入的9位小细胞肺癌的患者中，有6人已被确认为部分缓解，还有1人部分缓解待确认，疾病控 制率达到了77.8%。
Trop-2 ADC对比，科伦博泰显示出Better潜力
科伦博泰的Trop 2 ADC结构上对标吉利德IMMU-132，与IMMU-132、DS-1062a为主要竞争对手。在 抗体结构上，IMMU-132与SKB264抗体均为hRS7，相较于DS-1062a的抗体hTINA1亲和力更高。 Payload选择上，三者均选择喜树碱衍生物，毒性类似，但DS-1062a的Payload亲水性更佳。Linker选择上，IMMU-132与SKB264为pH敏感Linker，同时设计聚乙二醇结构增强亲水性，DS-1062a为酶切 割四肽Linker。IMMU-132与SKB264的DAR值相对较高，分别平均为7.6与7.4，DS-1062a平均为4。在临床数据验证上，针对TNBC，SKB264 ORR为43.6%，IMMU-132为35%，DS-1062a为32%，SKB264显示出Better潜力。
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