热头条丨2023年科济药业研究报告 聚焦细胞治疗研发的Biotech企业

科济药业：细胞治疗领域新星，靶向BCMA的CAR-T疗法上市在即

强创新、高潜力，聚焦细胞治疗研发的Biotech企业

【资料图】

科济药业（2171.HK）是一家成立于 2014 年，聚焦 CAR-T 疗法创新且具有全球化视野的生 物制药公司。目前在研管线中已披露 12 款候选产品，在治疗血液恶性肿瘤和实体瘤领域 均有布局。 候选产品中，针对多发性骨髓瘤的细胞治疗产品 CT053 在中国已经提交上市申请且获得受 理，有望于 2023 年获批上市；针对实体瘤胃癌的细胞治疗产品 CT041 正在中国进行确证 性Ⅱ期临床，有望于 2024 年在中国提交 NDA。

中国细胞治疗商业化正当时，商保加速渗透率提升

2017-2022 年间，海外已上市的细胞治疗产品销售额迅速增长，CAGR 高约 190%。2021 年 是中国细胞治疗市场开启的元年，当时获批了 2 款细胞治疗产品，分别是来自复星凯特的 奕凯达（120 万元/次）以及药明巨诺的倍诺达（129 万元/次），二者都是以 CD19 为靶点 的治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤成人患者的细胞 治疗产品。奕凯达于 2021 年 6 月上市，在上市的一年内惠及患者超过 200 名；倍诺达于 2021 年 9 月获批，2022 年上半年开出处方 77 张。此外，传奇生物的细胞治疗产品 CARVYTKI 作为首个成功在海外上市的国产细胞治疗产品，2022 年海外销售约 5.7 亿人民币。我们 认为，中国细胞治疗领域正处于成功起步、快速发展的阶段，未来将会呈现各类细胞治疗 产品百花齐放的格局。

中国市场 BCMA 细胞治疗产品紧随其后，格局改变在即。ABECMA、CARVYTKI 是在海外上市 的 BCMA 的细胞治疗产品，用于治疗多发性骨髓瘤。中国尚无获批的 BCMA CAR-T 产品，但 驯鹿医疗/信达生物的 CT103A、科济药业的 CT053 先后于 2022 年 6 月、2022 年 10 月向药 监局提交上市申请，有望于 2023 年获批。尽管国产细胞治疗产品的定价比海外便宜了一半以上，但过百万的治疗价格仍让市场对细 胞治疗产品的商业化潜力产生担忧，我们认为，好的药品是在保证患者安全的前提下拥有 更佳的疗效，而细胞治疗产品不仅仅是具备“终身获益”的潜力，就现在获批多数为末线 的适应症而言，多为患者在无药可用的情景下去使用细胞治疗产品，不用过于低估疗效优 异的药品对患者的吸引力，细胞治疗产品本身的疗效数据足够优秀。

从患者的支付能力角度，细胞治疗产品不像其他肿瘤产品，需要定期购买，坚持使用，而 是只需要输注一次的抗肿瘤药物，总体花费未尝远高于其他抗肿瘤治疗。以多发性骨髓瘤 为例，患者往往需要当作慢病进行管理，可选择治疗方法也比较多，就指南推荐的达雷妥 尤单抗/硼替佐米/地塞米松的首选方案中的达雷妥尤单抗为例，该药在 2021 年已进入医 保，根据医保价测算，我们预计达雷妥尤单抗年费用约为 50 万元，假设患者自费比例为 30%，患者自付金额约 15 万元。

某些多发性骨髓瘤患者会接受自体干细胞移植治疗，单次 手术价格约为 10-15 万元，某些情况下，医生会建议患者进行两次自体干细胞移植。治疗 过程中，患者还需要使用硼替佐米、地塞米松、来那度胺等药物进行维持治疗。治疗多发 性骨髓瘤的细胞治疗产品尽管定价 120 万元左右，但此类药品正在进入商保、惠民保的报 销范围，就惠民保而言，最高可赔付 50 万元，对患者来说也减轻了部分负担。我们认为， 不需要对患者的支付能力过于悲观，细胞治疗产品在有支付能力的患者中的渗透率远没有 达到饱和，还有很大的提升空间。

惠民保、商保渗透率提升，减轻患者支付压力。细胞治疗产品正在寻求与商业保险的合作， 来提高市场渗透率。惠民保作为一种普惠性保险，凭借“低门槛、低保费”的特点，自 2020 年开始快速发展。根据《中国惠民保业务发展与展望系列研究报告——2022 年惠民 保可持续发展趋势洞察》显示，截至 2021 年底，惠民保参保总人数超过 1.4 亿人，总保 费收入超过 140 亿元。复星凯特的奕凯达在上市一年内已经治疗超过 200 名患者，被纳入 44 个省市的城市惠民保以及超过 50 个商业保险。药明巨诺的倍诺达在 2022 年半年报中 披露已经进入 28 个城市惠民保和 52 个商业保险。尽管各地的惠民保报销比例不同，但总 体而言，平均可以减轻患者 30-50 万的花费，一定程度上可以减轻患者的支付负担，提高 患者对细胞治疗产品的支付意愿。

推进创新技术平台发展，技术构建护城河，为长期发展作储备

现阶段，CAR-T 疗法的发展主要面临以下挑战。（1）现获批的细胞治疗产品多局限在血液 瘤领域，实体瘤尚待突破。而肿瘤中，超 90%以上的恶性肿瘤都是实体瘤。CAR-T 细胞在 实体瘤治疗中存在浸润能力不高、肿瘤微环境免疫抑制、缺乏有效靶点、T 细胞抑制信号 的问题。（2）CAR-T 细胞的毒副作用。接受细胞治疗回输的患者几乎都会出现不同程度的 毒副作用，最常见的是细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征，严重的 甚至危及性命。患者在回输之后，医生需要密切监测患者的健康情况。（3）CAR-T 细胞制 备周期长，生产效率不高。现阶段获批的都为自体 CAR-T 疗法，需要采集患者自身的 T 细胞，在体外制备后回输患者，这一过程通常需要 2-3 周的时间，无法大规模量产。 针对 CAR-T 疗法所面临的挑战，公司在持续探索开发新一代技术，在提高实体瘤疗效、提 高安全性、扩大患者可及性以及提高靶点可用性 4 个方面寻求突破，研发 CycloCAR、 THANK-uCAR、LADAR 技术。

CycloCAR：提高实体瘤疗效

CycloCAR 是下一代 CAR-T 技术，通过共同表达细胞因子 IL-7 和趋化因子 CCL21，可以提 高临床疗效，并降低清淋预处理的要求。CycloCAR-T 细胞，通过设计表达细胞因子 IL-7 （白介素-7）和趋化因子 CCL21，有望显著增强针对实体瘤 CAR-T 细胞的疗效。T 细胞的 募集、存活和增殖是 CAR-T 细胞疗法在实体瘤治疗中的重要限制。IL-7 作为一种细胞因 子，可以增强 CAR-T 细胞的增殖和存活，而 CCL21 作为一种趋化因子，可以驱动淋巴细 胞和树突状细胞募集到肿瘤部位。临床前研究表明，IL-7 增强了 CAR-T 细胞的增殖和存 活，抑制了 CAR-T 细胞的凋亡，CCL 可促进 T 细胞和树突状细胞浸润到肿瘤部位，提高了 对肿瘤细胞的浸润。

在异质性抗原表达的肿瘤模型中，一半的肿瘤是靶点阳性的，另一半的是靶点阴性，实验 观察到 7*21（共表达 IL-7 和 CCL21）CAR-T 细胞比传统 CAR-T 细胞和装载 IL7 和 CCL19 的 CAR-T 细胞具有更好的抗肿瘤活性，CycloCAR 技术对于抗原异质性肿瘤模型也有很好 的效果。候选管线中，CT048、KJ-2113 是应用 ClcloCAR 的候选产品，目前 CT048 已经进 入 IIT 研究。

THANK-uCAR：扩大患者可及性

THANK（Target to Hinder the Attack of NK 细胞）-uCAR 技术，推进差异化的同种异 体THANK-uCAR技术以降低成本及提高可负担性。THANK-uCAR技术有望克服现有通用CAR-T 细胞低效扩增及持久性不高的问题，通用型 CAR-T 的应用或降低 CAR-T 治疗的成本，提高 产能。 通用型的 CAR-T 技术普遍存在的问题是宿主抗移植物反应。为了避免宿主 T 细胞对于同种 异体 CAR-T 细胞的排异，通常会敲除 B2M 基因。

但是，缺乏 B2M 基因的同种异体 CAR-T 细胞会被宿主的 NK 细胞排异，导致同种异体 CAR-T 细胞的增殖和持久性降低。为了解决 这个问题，一种识别 NK 细胞表面蛋白-NKG2A 的 CAR 被装载到同种异体 CAR-T 细胞中，用 来阻止宿主 NK 细胞的攻击。临床前数据表明，在 NK 细胞存在的情况下，THANK-uCAR T 细胞比 TCR/B2M 双除同种异体 T 细胞能更好地存活和增殖。基于此技术，公司开发了靶向 BCMA 的通用型的 CAR-T 产品 CT0590，已经在 IIT 试验中。

LADAR：提高靶点可用性

为了探索提高 CAR-T 细胞疗法药物靶点可及性，公司开发了 LADAR 技术，其目的基因的细 胞内转录由嵌合调节抗原受体控制，通过 LADAR 人工受体，只有当细胞外结构域与特定抗 原结合而激活时，才会触发细胞内活动，从而有可能精确控制免疫细胞对癌细胞发挥作用 的时间和位置。 大多数肿瘤相关抗原也在正常组织中表达，这对包括免疫细胞疗法在内的靶向治疗的发展 提出了巨大挑战。可成药靶点研发越来越拥挤，新靶点研发越来越有挑战性，公司希望 CAR-T 有更多的靶点可用。然而，在一些重要靶点，像 Her-2 也发生了致死性的案例、CAIX CAR-T 在不清淋的情况下也会导致肝酶的紊乱，出现了对胆管上皮细胞的损伤。为了解决 靶向可用性方面的挑战，公司继续探索创新技术，以提高药物靶点可用性，从而使不可成 药的靶点成为可成药靶点。

美国 SynNotch 的技术原理是通过人工受体调节治疗性蛋白在疾病部位去表达并发挥功能。 在有触发性抗原的情况下，可以诱导治疗性蛋白的表达，从而使治疗性蛋白在局部发挥作 用，从而显著减少副作用的风险，并且有潜力使更多靶点可以用于细胞治疗。 公司在 SunNotch 技术的基础上，开发了精准靶向的 LADAR 技术平台，优势在于，LADAR 比 SynNotch 小很多，节省了超过 200 个氨基酸的额外空间，因此可以容纳更大尺寸的治 疗性蛋白，例如下一代 CAR；并且 LADAR 对于低水平的触发性抗原表达的敏感性会有明显 的提高。LADAR 技术中目标基因的细胞内转录由一个人工受体控制，该受体在细胞内结构 域中含有转录因子。一旦 LADAR 受体的胞外结构域与触发抗原（发送者抗原）结合，转录 因子就会被切割并转移到细胞核，从而触发目标基因的表达。

临床前数据显示，LADAR 比 SynNotch 有更强的抗肿瘤活性；更高比例的 LADAR 干细胞保 持为干性记忆 T 细胞；在天然的 GPC3 表达中，LADAR 干细胞诱导的 IL-2 表达是 SynNotchT 细胞的 4-6 倍。

sFv-ε-based T细胞技术：提高安全性

sFv-ε-based T 细胞技术，主要是要保留完整的 TCR 复合体，希望为了进一步提高 T 细胞 的疗效以及安全性。降低 CRS 的策略是计量模拟天然 T 细胞的信号通路，靶向肿瘤抗原的 sFV 与 TCR 复合体的 CD3ε 结合，摆脱 HLA 限制，这样它传递出来的信号就非常类似于一 个天然的信号，细胞因子分泌也比较少。基于此技术，公司开发了 CT0180，CT0181 两款 产品，都是基于 GPC3 靶点进行开发，并且已经进入 IIT 研究中。

中美两地产能扩张，提前布局全球化市场

公司具备质粒、慢病毒载体和 CAR-T 细胞产品的一体化生产能力。公司建立了综合性的细 胞治疗平台，形成了覆盖质粒生产、慢病毒载体生产、CAR-T 细胞产品制备全过程，端对 端的生产制造能力。公司在上海市金山区建成的商业化生产厂房通过了上海市药品监督管 理局的现场检查，较早取得了 CAR-T 细胞疗法的药品生产许可证，预计每年可支持多达2000 名患者的 CAR-T 治疗；利用上海徐汇区的生产厂房和金山区的商业 GMP 生产工厂， 公司能够独立自主地生产 CAR-T 细胞以支持中国的临床试验，及独立自主地生产慢病毒载 体用来支持全球的临床试验。

2022 年 2 月 21 日，公司公告，旗下美国公司 CARsgen Therapeutics Corporation 在美 国北卡罗来纳州三角研究园（RTP）区域建设的 cGMP 生产工厂已通过当地政府官方检查； 已获得达勒姆市县检验局颁发的合规证书，并启动临床生产运营。RTP 生产工厂是公司全 球首个启动运营的中国以外的工厂，这标志着公司全球化布局迈上新台阶。

携手华东医药，期待CT053商业化放量

以BCMA为靶点，多发性骨髓瘤上市在即

B 细胞成熟抗原（BCMA）是肿瘤坏死因子受体（TNFR）家族的一员，主要表达于成熟 B 淋 巴细胞及浆细胞表面，是一种 B 淋巴细胞成熟的标志蛋白。B 细胞活化因子（BAFF）和增 殖诱导配体（APRIL）为 BCMA 主要配体，BCMA 过表达后与 BAFF、APRIL 的结合会促进骨 髓瘤细胞的增殖、存活、耐药性及抗凋亡能力。 CT053 是以 BCMA 为靶点的 CAR-T 候选产品，融合了具有高结合亲和力的全人抗 BCMA 单链 片段变体（25C2）的 CAR 遗传修饰的自体 T 细胞，可特异性识别 BCMA，因此令 CAR-T 细 胞能有效靶向及去除在细胞表面上携带 BCMA 的 MM（多发性骨髓瘤）肿瘤细胞。

截至目前，CT053 已经取得中国、美国、欧洲多个认定称号。CT053 在 2019 年 取得美国 FDA 授予再生医学先进疗法（RMAT）认定，全球仅有 5 种获得该认定的 CAR-T 候选产品，同年也获得“孤儿药”称号。2019 年，获得欧洲药品管理局（EMA）的优先药物（PRIME）认定，2020 年获得“孤儿药”称号。2020 年，获得中国国 家药监局的突破性治疗药物品种。多发性骨髓瘤 MM 是仅次于弥漫大B 细胞淋巴瘤 DLBCL 的全球第二大常见的血液恶性肿瘤； 患者特征是在骨髓中积累异常单克隆浆细胞，在血清或尿液中存在单克隆免疫球蛋白。该 疾病可破坏骨骼、免疫系统、肾脏及红细胞计数。MM 通常会导致广泛的骨骼破坏，并伴 有溶骨性病变、骨质减少或病理性骨折；在老年患者中更为常见。

目前 MM 的靶向治疗方案可分为三类：免疫调节药物（IMiD）、蛋白酶体抑制剂和 抗 CD38 mAb。对于较早复发或对初始一线治疗无应答的患者，需要具有独特且 具互补作用机制的不同方案联合治疗。一线治疗通常使用单抗+化疗，二线使用 单抗/小分子+化疗，三线通常使用单抗+化疗/小分子靶向治疗/单抗+小分子靶向 治疗。 CT053 治疗后 ORR 达到 90%，安全性可控。CT053 正在进行 3 项临床试验，分别是①在中 国开展的 I/II 期研究（LUMMICAR-1）；②由研究者发起的 IIT 试验以及③在北美开展的Ⅰ b/Ⅱ期研究（LUMMICAR-2）。

LUMMICAR-1 研究是一项在中国开展的多中心的、开放标签的 II 期临床试验，临床结果显 示 CT053 总体耐受性良好，≥3 级细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性发生率很低， 无剂量限制性毒性（DLT），未检测到药物免疫原性，仅一例治疗相关死亡事件。 有效性：截至 2022 年 8 月 16 日，共有 102 例 r/r MM 患者，中位随访时间为 8.7 个月，总缓解率（ORR）为 92.2%；其中 45.1%（46/102）的患者达到严格意义的 完全缓解或完全缓解（sCR/CR），40.2%（41/102）的患者达到非常好的部分缓解 （VGPR）。

携手华东医药，CT053 商业化进程提速。2023 年 1 月 16 日，公司与华东医药就 CT053 在 中国大陆地区的商业化达成合作，根据协议条款，华东医药将支付 2 亿人民币的首付款， 以及最高不超过 10.25 亿人民币的注册及销售里程碑付款。公司将继续负责 CT053 在中 国大陆地区的开发、注册和生产。 华东医药布局血液领域多年，拥有成熟的商业化策略和团队，现有核心产品环孢 素软胶囊、吗替麦考酚酯胶囊/分散片、他克莫司胶囊、注射用地西他滨、西罗 莫司口服液等均在血液疾病领域应用广泛。在血液瘤领域， 除 CT053 外，华东 医药还与德国参股子公司 Heidelberg Pharma 开发同为 BCMA 靶点的 ADC 药物 HDP-101。

中国第一梯队的BCMA细胞治疗产品，疗效和安全性展现BIC潜力

对比已获批针对 BCMA 的细胞治疗产品，CT041 疗效位居第一梯队，安全性数据优。Abecma、Carvkyti 分别是全球第一、第二个获批的治疗多发性骨髓瘤的细胞治疗产品，我们从疗 效数据（ORR、OS）、安全性数据（细胞因子综合征、神经毒性）对三个产品进行对比。CT053 和 Abecma 相比，CT053 的 ORR 优于 Abecma（ORR：92.2% vs 73%），在安全性方面也取得 了一定的优势，3 级及以上细胞因子释放综合征（CRS）比较接近，3 级及以上神经毒性（NT） 优于 Abecma。CT053 和传奇生物/杨森 2022 年上市的 BCMA CAR-T 产品 Carvkyti 相比，有 效性的数据相当（ORR：92.2% vs98%）；在安全性数据方面，以北美的数据来看，CT053 暂未发现 3 级及以上 CRS、NT 的发生，安全性占优。

我们对比了以 BCMA 为靶点的各类型的候选药物，CT053 的疗效数据依然显示出其独有的 竞争力。CT053 与 ADC 药物相比，作为全球首个靶向 BCMA 的 ADC 候选药物 Blenrep 在 R/R MM 的 III 期试临床中未达到临床终点； Blenrep 和对照组的 ORR 分别为 41%和 36%，无统 计学差异；与强生已获批 BCMA×CD3 双抗 Tecvayli（teclistamab）相比，CT053 的有效 性数据更佳，安全性相当，Tecvayli 治疗的总缓解率（ORR）为 63%；39%的患者达到完全 严格意义缓解/完全缓解（sCR/CR）。

CT053兑现在即，2023年或将贡献收入

我们做出以下假设： a) 患者人数：根据中国临床肿瘤学会发布的数据，2016年骨髓瘤的发病率为1.03/10万， 死亡率约为 0.67/10 万，作为中国第二大常见的恶性血液肿瘤，我们假定中国骨髓瘤 近年发病率和死亡率维持稳定，发病率为 1.03/10 万人，死亡率为 0.67/10 万人。同 时参考弗若斯特沙利文预测，2022 年中国多发性骨髓瘤患者人数约为 13.93 万人，美 国多发性骨髓瘤患者人数约为 15.17 万人，假设 2022 年美国多发性骨髓瘤患者 15.17 万人，后每年患者数量以 2.3%的增速增长。根据中国血液学杂志数据，假设中国骨髓 瘤患者中有 10%的患者处于末线复发/难治状态，在美国，假设有 5.7%的患者处于末 线复发/难治状态，适合使用 CT053 进行治疗。 b) 上市时间：根据目前 CT053 在中国、美国的临床进展，我们假设 CT053 在中国、美国 多发性骨髓瘤适应症分别于 2023、2025 年获批。

c) 渗透率：考虑细胞治疗产品在中国应用时间不长，医生、患者接受需要一定的时间， 假设产品中国初始渗透率为 0.15%，美国初始渗透率 0.5%，之后渗透率逐渐提高。 d) 定价：参考中国已上市 CAR-T 产品的定价，我们假设中国的销售价格为 130 万元，假 定产品于 2028 年进入医保，医保谈判后价格为 70 万元；参考美国已上市 CAR-T 产品 的定价，我们假设美国的销售价格为 260 万元，考虑到公司是一家尚未盈利的 Biotech 公司，我们假设公司会将海外的商业化权益授权合作伙伴，参考美国 CAR-T 产品定价， 假设在美国 CT053 的销售价折合人民币为 260 万元，公司将从中收取销售额的 15%作 为销售分成。 根据上述假设，我们分别测算了 CT053 在中国、美国的销售预测。

CT041率先进入临床Ⅱ期，实体瘤进展或将突破

以Claudin18.2为靶点，CT041治疗胃癌潜力初现

CT041 是公司自研、靶向 CLDN18.2 的自体 CAR-T 细胞候选产品，用于治疗 CLDN18.2 阳性 实体瘤，用于治疗胃癌/食管胃结合部腺癌的临床进展居前；2023 年 4 月 CT041 用于胰腺 癌术后辅助治疗的 IND 取得药监局批准。CT041 是在 T 细胞上表达的靶向 Cladin 18.2 的 人源化序列的 CAR 结构。

紧密连接分子 Claudin-18 的亚型 2（CLDN18.2）在过半数的胃癌患者以及胰腺癌患者的 肿瘤组织普遍高表达。从表达量来讲，CLDN18.2 远高于 HER2、PD-1/PD-L1 等在胃癌患者 的表达率，这意味着 CLDN18.2 是潜在治疗胃癌和胰腺癌的靶点，多家药企在 CLDN18.2 的管线进行布局。 在中国，约有近40个靶向CLDN18.2药物正在进行临床试验，其中药物种类包括单抗（44%）、 细胞疗法（15%）、双抗（21%）和 ADC（20%）；这一靶点已经成为新的主流药物研究方向 之一。在所有候选药物当中，进展速度最快的是安斯泰来的注射用 Zolbetuximab 单抗， 现已进入临床 III 期。在细胞治疗候选药物当中，公司的 CT041 处于 I/II 期临床研究， 在实体瘤 CAR-T 产品的研发中处于领先地位；并且公司同样布局了 AB011 单抗药物，形成 与 CAR-T 互补的管线布局，后续有望抢占更大的实体瘤市场。

CT041 已经取得国内外多项资格认定。2020 年，美国 FDA 授予 CT041“孤儿药”资格，用 于治疗胃癌/食管胃结合部腺癌。2021 年，欧洲药品管理局（EMA）授予“孤儿药产品” 和“优先药物”（PRIME）资格，用于治疗晚期胃癌，CT041 也是全球首个入选 PRIME 计划 的实体瘤 CAR-T 产品，入选 PRIME 有望缩短药物申请的审评时间。2022 年，美国 FDA 授予“再生医学先进疗法”（RMAT）资格，用于治疗 CLDN18.2 阳性的晚期胃癌/食管胃结合 部腺癌。 目前有 3 项有临床数据读出的临床试验：①在中国开展了针对 CT041 的研究者发起的试验 （IIT 试验）；②在中国开展的针对晚期胃癌/食管胃结合部腺癌和胰腺癌的 Ib/II 期临床 试验(CT041-ST-01, NCT04581473)；③在北美的针对晚期胃癌或胰腺癌的 Ib 期临床试验 CT041-ST-02, NCT04404595)。

2021 年 9 月 19 日公司在 ESMO 大会上披露了 CT041 治疗消化系统肿瘤的研究者发起试验 （IIT）的最新进展， CT041 在正在进行的研究者发起的试验中展现了良好的疗效及安全 性。 截至 2021 年 4 月 8 日，37 例 CLDN18.2 表达阳性的晚期消化系统肿瘤患者接受 CT041 输注并完成至少 12 周的随访，包括 28 例胃癌/胃食管结合部癌(GC/GEJ)、 5 例胰腺癌(PC)和 4 例其他类型的实体瘤，细胞输注剂量分别为 2.5×108，3.75 ×108 和 5×108 CAR-T 细胞。约 84%的患者既往接受过至少 2 线治疗，中位转移 器官数量为 3 个。对于 28 名 GC/GEJ 患者，67.9%的患者有腹膜转移，42.9%既往 接受过抗 PD-1/PD-L1 单抗药物治疗，35.7%既往接受过 TKI 药物治疗。

安全性：未发生治疗相关死亡或免疫细胞治疗相关神经系统毒性综合征（ICANS）。 约 95%的患者发生细胞因子释放综合征(CRS)，均为 1 级或 2 级。 有效性：胃癌/胃食管结合部腺癌患者的客观缓解率（ORR）为 61.1%，中位无进 展生存期（mPFS）为 5.6 个月，中位总生存期（mOS）为 9.5 个月。

2022 年 5 月 27 日，公司在 ASCO 大会上披露了 CT041 在晚期胃癌/食管胃结合部腺癌患者 中安全性、耐受性和初步疗效的中国多中心 Ib/II 期研究结果（NCT04581473）。 安全性： 13 例患者发生 2 级 CRS，仅有 1 例患者发生 4 级 CRS，与患者自身的疾 病负担相关，且在使用糖皮质激素治疗后完全恢复。未发生 ICANS 或胃肠道黏膜 损伤。 有效性：13 例患者可评估，1 例患者在进行肿瘤评估之前退出研究，基于研究者 评估 ORR 为 57.1%。中位随访时间为 8.8 个月， mPFS 和 mOS 分别为 5.6 个月和 10.8 个月。

CAR-T疗法针对实体瘤难度大，CT041凸显产品竞争力

CAR-T 疗法应用于实体瘤的难点在于①肿瘤抗原异质性②对实体肿瘤细胞的浸润和输送 ③肿瘤微环境的免疫抑制。 肿瘤抗原异质性会影响 T 细胞对肿瘤细胞的识别，实体瘤中 CAR-T 细胞的识别目标大 多是肿瘤相关抗原（Tumour Associated Antigen,TAA），TAA 在肿瘤细胞或者肿瘤细 胞上都有表达，不同类型的肿瘤对 TAA 的表达也不尽相同，为 CAR-T 在实体瘤上的应 用带来了挑战。科学家们在尝试通过多个 CAR 在 T 细胞上共表达、对 CAR 进行程序化 的改造或者是针对肿瘤干细胞进行开发，例如 CD133 是一种肿瘤干细胞标志物，在许 多实体瘤中过度表达，是 CAR-T 细胞潜在的标靶肿瘤标志物。

CAR-T细胞在血液和淋巴系统中可以与血液肿瘤细胞接触的更加充分，但透过血管内 皮渗透到实体肿瘤组织中的能力很差，实体肿瘤组织中存在减少血管相关因子分泌的 机制，例如，癌组织中内皮素 B 受体的过度表达会下调 ICAM-1 的水平，从而阻止了 T 细胞从血管中逃逸。此外，CAR-T 细胞在实体瘤中的移动依赖于配体 11 和配体 12等趋化因子的调节，但这些趋化因子在肿瘤组织中表达较少。因此，因为参与 T 细胞 渗透到肿瘤组织中的趋化因子缺乏表达，加上实体瘤中致密的纤维化基质，CAR-T 细 胞在肿瘤中的渗透和迁移能力降低。科学家们在尝试通过针对肿瘤部位局部给药，或 者通过修饰 CAR-T 细胞成为过度表达 CCR2 和 CCR4 等趋化因子的特异性受体，增强与 肿瘤细胞的有效接触。

与部分缺乏肿瘤免疫抑制途径的血液瘤不同，实体瘤中有多种支持肿瘤生长、血管生 成和转移的细胞类型，调节性 T 细胞（Treg）、髓源性抑制细胞（MDSC）和 M2 肿瘤相 关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤环境中最主要的起免疫抑制效果的细胞类型。此外，该类 细胞还可以产生生长因子、局部细胞因子和趋化因子（例如 VEGF、IL-4、IL-10、TGF β）促进肿瘤的生长和增殖。为在该方面做出突破，很多研究尝试改变 CAR-T 细胞的 代谢特征来提高在实体瘤中的活性，例如肿瘤组织细胞间高浓度钾离子会降低免疫细 胞的免疫活性，通过细胞工程增加细胞内钾离子的表达，解除免疫抑制并增强 T 细胞 功能。

除开复杂的肿瘤微环境会为 CAR-T 疗法的疗效带来挑战，历史上也曾多次出现过在治疗实 体瘤的过程中出现过患者死亡的情况。在 CAR-T 疗法的开发中，往往存在疗效好但副作用 也明显的情况，对药物安全性的控制往往需要牺牲一定疗效，药物开发是在疗效和安全性 之中找到最合适的平衡点。2020 年 8 月，Poseida Therapeutics 开发的靶向 PSMA 的 CAR-T 候选药物 P-PSMA-101 曾在Ⅰ期临床中出现患者因发生巨噬细胞活化综合征进而肝功能衰 竭、患者死亡的情况；2021 年 6 月，由“CAR-T 之父”Carl June 创办的 Tmunity 开发的 靶向 PSMA 的 CAR-T 产品 TmPSMA01 CAR-T 在Ⅰ期临床中有 2 名患者出现严重的神经毒性综 合征且死亡，后续该项目研发终止；2022 年 2 月，Atara Biotherapeutic 开发的靶向间 皮素 MSLN 的自体 CAR-T 在Ⅰ期临床高剂量组中出现一名患者死亡，临床试验暂停。

CT041 在胃癌中展现出相较现有治疗方案更优的疗效，安全性可控。已上市的药品中，化 疗药物针对胃癌患者二线及以上的 ORR 仅有 4%左右；两款成熟的 PD-1 药物帕博丽珠单抗 （K 药）、纳武利尤单抗（O 药）将 ORR 从个位数提升到了 10%左右；在针对 HER2 过表达 的后线胃癌病人，ADC 药物展现出更好的疗效，DS-8201 展现出 40%以上的 ORR，维迪西妥 单抗的 ORR 达到 25%左右。CT041 针对三线及以上胃癌患者的 ORR 提升至 60%左右，较现 阶段获批药物的疗效有明显提高；其他处于研发阶段的针对后线胃癌的药物，如 CLDN18.2 单抗、HER2 双抗以及多种联合疗法的数据值得进一步关注。目前已经披露数据显示，CT041 显示出良好的安全性，并未出现任何治疗相关死亡，仅有一例出现三级以上细胞因子释放 综合征，且与患者自身的疾病负担相关，在使用糖皮质激素治疗后已经完全恢复。

盈利预测

公司是一家尚无产品上市的 Biotech 公司，我们预计后续产品的上市节奏为：①CT053： 2023 年下半年中国获批，2025 年美国获批；②CT041：2025 年胃癌于中国获批，2026 年 胰腺癌于中国获批，2025 年胃癌于美国获批，2026 年胰腺癌于美国获批；③CT011：2026 年肝癌于中国获批。因此，我们预计 2022-2024 年公司的收入来源于 CT053 的销售。

CT053

中国市场：目前已经提交 NDA，假设将于 2023 年下半年获批。参考中国已上市细胞治疗 产品特奕凯达一年回输人数超过 200 人，考虑产品准入、医生教育等因素，我们假设患者 回输数量的爬坡需要一定时间，我们假设 2023/24/25 年在中国患者中的渗透率为 0.15%/1.0%/1.2%，预计 2023/24/25 年回输患者 21/140/169 人。参考中国已上市细胞治 疗产品定价在 120-130 万左右，我们假设 CT053 的定价为 130 万元，假设将于 2028 年进 入医保，谈判成功后价格降为 70 万元。

考虑到公司将 CT053 在中国大陆的商业化权益给 到华东医药，将取得2亿元首付款以及最高不超过10.25亿元的注册以及销售里程碑付款， 假设 2 亿人民币首付款在 2023 年确认，假设 2024/25 年每年将取得 8000/5000 万元里程 碑款。 美国市场：对于美国市场，假设将于 2025 年获批，首年渗透率为 0.5%，假设售价为 260 万元，公司在海外寻求合作伙伴进行商业化，会收取销售额 15%的销售分成，假设 2025 年在美国收入 0.18 亿元。 我们预计，公司 2023/24/25 年 CT053 取得的收入一共为 2.27/2.62/2.88 亿元。

CT041

考虑到目前胃癌/胃食管结合部腺癌的适应症正在中国进行确证性Ⅱ期临床，我们假设将 于 2024 年 H1 提交 NDA，假设 2025 年在中国获批。中国胃癌患者基数大，根据此前的测算，潜在适用人群超 10 万，但考虑到渗透率爬坡需要时间，我们假设 2025 年中国初始渗 透率为 0.15%，预计 2025 年回输患者 146 人；假设 2025 年美国初始渗透率为 1%，预计 2025 年回输患者 14 人。参考中国已上市细胞治疗产品定价，考虑到细胞治疗在治疗实体 瘤上的前期研发更具有挑战性，我们假设定价中国为 150 万；参考美国细胞治疗产品定价， 假设美国售价 280 万元。我们预计，CT041 在 2025 年的销售为 2.33 亿元。

销售费用端，若 CT053 在 2023 年获批，公司将产生销售费用，考虑到商业化与华东医药 进行合作，公司无需自建团队进行推广，故产品上市初期的销售费用会少于其他公司，假 设销售费用在产品销售中的占比为 15%，预计 2023/24/25 年销售费用 0.04/0.39/0.78 亿 元。管理费用端，公司近期无大幅扩充团队人数计划，预计管理费用将与过去持平，假设 2023/24/25 年管理费用 1.29/1.31/1.30 亿元。研发费用端，公司是一家创新驱动的 Biotech 公司，我们认为短期公司不会减少研发投入，考虑到在手现金情况，我们假设研 发费用将维持或略高于历史水平，假设 2023/24/25 年研发费用 7.26/7.6/7.55 亿元。

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）

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