今日热议：2023年迪哲医药研究报告 创新驱动型生物医药公司

迪哲医药：具备全球竞争力的创新型

biotech拥有核心创新能力的小分子药企

迪哲医药是一家具备全球竞争力的创新驱动型生物医药公司。2007 年，阿斯利康在 上海成立阿斯利康中国创新中心，设立时中国创新中心的定位为致力于创新候选药物的研 发及概念验证，了解中国及亚洲最常见疾病的潜在科学机制，以解决亚洲患者特有的健康 需求。在阿斯利康全球 4 个海外研发部门中，中国创新中心是唯一一个肿瘤转化医学研究 中心。2017 年 10 月，先进制造、阿斯利康的全资子公司 AZAB 和张小林博士及其他创始 管理层股东共同设立了迪哲医药，从事小分子全球创新药的研发业务。

公司坚持源头创新的研发理念，凭借行业内领先的转化科学研究能力和技术平台，致 力于开发出全球首创药物和具有突破性潜力的治疗方法，力求填补未被满足的临床需求， 引领行业发展方向。目前，公司已有 5 款产品进入临床阶段，其中：①舒沃替尼针对 EGFR ex20ins NSCLC，2023 年 1 月已在国内提交 NDA，并纳入优先审评，有望 2023 年年内 获批上市；WU KONG-6 试验完成后即可向 FDA 滚动提交 NDA，我们预计 2024 年获批 上市；②戈利昔替尼首发适应症差异化定位血液肿瘤，II 期数据优异，有望 2023 年在中 国和美国提交 NDA，我们预计 2024 年获批上市；③DZD1516（HER2-TKI）、DZD2269 （A2aR 抑制剂）、DZD8586 已经处于临床阶段。公司研发管线丰富，研发成果即将商业 化兑现。

【资料图】

公司拥有行业内较为领先的转化医学研究能力和一体化研究平台。公司兼具对于基础 科学和临床科学的深刻理解，拥有行业内较为领先的转化科学研究能力和技术平台，为新 药研发立项提供了关键支持。转化科学研究领域的优势是公司不断快速且成功推出首创药 物的关键因素，也是公司研发决策效率提高和研发成功率提升的重要原因。同时，公司建 立了创新药早期发现到后期开发的一体化研发平台，包括药物靶点发现与机理验证、转化 医学研究、化合物分子设计与筛选、临床前研究、CMC、临床方案设计与执行等，在技术 先进性和技术平台完整性方面具有较强竞争力。

股权结构稳定，管理团队阵容强大

多背景股东共同持股，控制权稳定。2017 年 10 月，AstraZeneca AB、先进制造、 ZYTZ、无锡灵创共同出资设立迪哲有限；2020 年 9 月，迪哲有限整体变更为股份公司。 截至 2023 年 3 月 31 日，公司无控股股东及实际控制人，先进制造与 AstraZeneca AB 均 持有公司 26.69%的表决权，所持表决权比例相同，且双方不存在隶属关系或一致行动人 关系。公司董事长、总经理张小林博士通过员工持股平台和 ZYTZ 合计持有公司 9.56%的 股份。公司主要股东包括国资投资机构、海外药企以及公司管理层，结合各方专长和能力， 有力保障公司长期稳定发展。

管理团队阵容强大，行业经验丰富。公司创始人、董事长张小林博士长期就职于阿斯 利康，曾建立阿斯利康中国研发中心，领导阿斯利康全球所有肿瘤转化医学、亚洲及新兴 市场创新药物研发项目，并曾主导泰瑞沙（奥希替尼）在阿斯利康的立项并提供研发支持 直至产品上市（2022 年全球销售额超 54 亿美元），具有丰富的产品研发及管理经验，为 总体把握公司产品开发计划及市场战略目标奠定了基础。

公司成立之时，张小林带领的阿 斯利康原创新中心核心团队大部分成员整体加入迪哲有限，包括首席医学官杨振帆博士、 临床运营负责人陈素勤女士、首席科学家 QINGBEI ZENG（曾庆北）博士、药化负责人 HONCHUNG TSUI（徐汉忠）博士、运营部负责人张知为女士。此外，公司的其他管理团 队和核心技术人员也曾在国内外大型药企或生物科技公司担任高级职位，具有深厚的行业 技术和管理运营背景，可望有效推动公司产品研发及未来业务增长。

创新研发不断加码，拟发定增加强研发和生产能力

研发投入逐年升高，研发人员持续补充。公司创新研发不断加码，2018 年至 2022 年 公司研发费用自 2.10 亿元增加到 6.65 亿元， 2021 年和 2022 年同比分别增长 33.70%和 13.09%。公司研发费用持续增加，主要由于在研项目的研发数量、研发进程不断推进以及 研发人员人数不断增长。截至 2022 年 12 月 31 日，公司拥有研发人员 211 人，占公司总 员工数的 78%，其中 116 人拥有硕士学位、44 人具有博士学位；相比 2021 年同期新招募 研发人员 50 人，其中博士 9 人。

公司在研管线均布局海外开发，两核心产品即将提交上市商业化。截至 2022 年年报， 公司研发管线组合中拥有 5 个处于全球临床阶段并用于多个适应症的创新药物。其中公司 核心产品舒沃替尼治疗二线 EGFR ex20ins 突变的 NSCLC 的 NDA 已获 CDE 受理并纳入 优先审评，WU KONG-6 试验完成后即可向 FDA 滚动提交 NDA，我们预计 2023 年年底 和 2024 年分别在中国和美国获批上市，其 RP2D 剂量下 cORR 达 59.8%，具有 Best-in-class 潜力；一线治疗和联合贝伐珠单抗治疗标准治疗失败的 EGFR+ NSCLC 均 已开展临床试验。JAK1 抑制剂戈利昔替尼治疗 PTCL 已经于 2022 年完成入组，我们预计 2023 年 Q4 在美国和中国提交 NDA，关键临床试验数据有望在 2023 年 ASCO 大会上公 布。针对血液瘤的 DZD8586，我们预计将在 2023 年 Q3 公布 POC 数据。另外，公司有 多款产品处于临床前阶段，针对多种肿瘤适应症，产品管线丰富。

公司集中力量推进核心产品的临床试验。公司研发费用主要投入舒沃替尼和戈利昔替 尼，其中舒沃替尼的二线适应症关键性临床试验中国已经申报、美国已进入试验尾声，一 线适应症和联用戈利昔替尼治疗化疗耐药的患者将成为新的研发方向；戈利昔替尼的 II 期 关键临床试验正在全球开展，我们预计 2023 年内提交 NDA，其一线用药和多种自身免疫 疾病的试验正在有序推进，公司两款核心产品在未来三年仍将是公司的研发投入重点。公 司研发费用主要投入在临床后期、商业化和市场潜力较大的产品上，研发目标明确且费用 管控合理。

实施股权激励彰显公司信心和决心。公司于 2022 年 11 月 28 日发布 2022 年限制性 股票激励计划，拟向激励对象授予的限制性股票数量为 1,414.64 万股，授予价格为 9.61 元/股，2022 年 12 月 15 日首次授予 1,148.09 万股。本激励计划拟授予的激励对象总人数 为 70 人，包括公司董事、高级管理人员、核心技术人员等。本激励计划首次授予限制性 股票的考核年度为 2023-2025 年 3 个会计年度，每个会计年度考核一次。

考核目标涵盖临 床积极进展、对外合作交易、新药上市申请和获批、市值增长等多个方面。公司实施本次 股权激励计划，体现出对舒沃替尼、戈利昔替尼等核心产品能够顺利申报 NDA 并最终上 市商业化以及维持公司市值增长的信心和决心；并且股权激励将股东利益、公司利益和核 心团队个人利益绑定在一起，不仅有助于吸引和留住优秀人才，充分调动公司员工的积极 性，也能够促进各方共同关注公司的长远发展，努力提升公司业绩。

公司计划定增超 26 亿元，主要用于新药研发和创新药产业化项目。2023 年 3 月公司 发布定增可行性分析报告，拟募资 26.08 亿元，其中计划 18.01 亿元用于新药研发项目、 6.07 亿元用于国际标准创新药产业化项目、2 亿元用于补充流动资金。公司在无锡高新区 投资建设的中国区研发生产总部及全球生物医药创新孵化中心项目已于 2022 年 1 月开工。 一期项目建设计划投资 10 亿元，建设迪哲创新药研发及生产基地，购置高效液相色谱、 流式细胞分析系统等先进研发、生产设备，未来 5 年推动至少一个创新药产品获批上市； 二期将用于扩大商业化产能、新剂型产能、孵化中心、研发实验室、物流及配套设施等。

公司已经开始进行商业化准备。在国内，由于肺癌、血液瘤的患者相对集中在一、二 线城市的公司三甲综合性医院和知名专科医院，公司计划采取自建团队的模式，逐步建立 一支具有市场竞争力的商业化团队，目前团队已经招募了 100 余人。公司定位于参与全球 化竞争，在海外市场公司计划采用自建团队及选择合作伙伴相结合的销售模式。公司将积 极在全球主要拟申请上市的国家和地区寻找合作伙伴以推进核心产品在全球的商业化推 广。

舒沃替尼：潜在Best-in-class治疗EGFR ex20ins突变NSCLC的产品

EGFR ex20ins患者众多，目前治疗手段欠缺

Ex20ins 发病人群约占 NSCLC 的 2%。根据 Jordan EJ, Kim HR, Arcila ME 等人的 研究（具体文献名称见图 8 资料来源），EGFR 突变是肺腺癌人群最常检出的可靶向驱动 基因变异，约占到 NSCLC 驱动基因突变率的 28%，亚洲人群的突变比例达到 40%-50%， 由此人们开发了三代的 EGFR 抑制剂。近年来，随着对肿瘤分子生物学研究的不断深入， 临床研究者对 EGFR 突变患者进一步细分。肺癌患者 EGFR 突变频率最高的是 19 号外显 子缺失突变（Del19）和 21 号外显子 L858R 突变（被称为经典突变或常见突变），加起来 占到全部 EGFR 突变的 80%以上；ex20ins 亚型的患者占 4%-10%左右，发生率仅次于两 种常见突变，约占整体 NSCLC 人群的 2%左右。EGFRex20ins 在很大程度上与其他已知 NSCLC 驱动基因互斥，其人口统计学模式与 EGFR 经典突变的分布规律相似，在女性、 非吸烟者、亚洲人中更加常见。

Ex20ins 插入亚型多样，不同亚型对治疗的敏感性不同。EGFR ex20ins 突变分布于 20 外显子的 C-螺旋结构域及其末端环状区，最常见的突变位点是 C-螺旋结构域末端环状 区，尤其在外显子 767 和 774 之间。然而，EGFR20 外显子插入的突变位点，如前端插 入（20 外显子的 C 螺旋上，密码子 D761-M766）和后端插入（20 外显子的 C 螺旋后， 密码子 A767-C775），对治疗的敏感性存在明显差异。前端插入对已获批的二代和三代 EGFR 抑制剂敏感（如阿法替尼、奥希替尼等），但后端 Loop 环（远环）区内插入突变的 治疗疗效较差。

已上市的一二三代 EGFR 抑制剂均未获批 ex20ins 适应症。从 2003 年第一代靶向药 物吉非替尼在美国获批上市的近 20 年时间中，EGFR-TKIs（酪氨酸激酶抑制剂）因能够 显著改善 EGFR 阳性突变的 NSCLC 患者的无进展生存期和生活质量，被临床医生和患者 广泛接受和认可。从第一代的可逆结合吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，第二代的不可逆 结合阿法替尼、达可替尼，到第三代还可作用于特定的耐药基因突变的奥希替尼、阿美替 尼、伏美替尼，EGFR-TKIs 的更新迭代让 EGFR 突变的肺癌患者得到了更好的治疗。然 而，目前已上市的 8 款 EGFR 抑制剂均未获批 ex20ins 突变适应症，大多数药物仍然针对 的是常见突变和前代药物耐药位点。

现有三代 EGFR 抑制剂对 ex20ins 突变疗效有限。尽管目前上市的 8 款 EGFR 抑制 剂均没有获批 ex20ins 适应症，但随着 NGS 测序技术的推广，越来越多的 20 外显子插入 突变的病人被检出，现有 EGFR 抑制剂也开展了多项临床试验，以期为 EGFR 突变中第 三大亚型的患者提供更好的治疗。然而，多个国家的研究者在数年的研究中发现，大多数 EGFR 抑制剂对 ex20ins 突变患者的疗效远不及常见突变。根据 Fenneke 等人的研究（具 体文献名称见表 5 资料来源），如奥希替尼使用常规 80mg/天剂量时，中位 PFS 仅 3.8 个 月；即使将奥希替尼加大到 2 倍剂量 160mg/天，中位 PFS 达到了 6.8 个月，仍然不及奥 希替尼一线治疗常见突变的 19.8 个月中位 PFS，并且 20%的患者出现 3 度及以上治疗相 关不良反应，32%的患者因不良反应需要进行剂量调整或降低，整体患者获益有限。

真实世界数据中 ex20ins 突变患者治疗疗效仍不理想。根据 S. Yoon, S.M. Lim, H.A. Jung 等人在 2022 年 ELCC 大会上发表的一项韩国大样本的回顾性研究（具体文献名称 见表6资料来源），研究分析了三家医院EGFR 20ins患者53例（占NSCLC患者的2.4%）， 其中 62.3%接受了一线含铂化疗，24.5%接受了一线 TKI 治疗。不论是一线含铂化疗还是 一线 TKI 治疗，EGFR exon 20ins NSCLC 患者的疗效并不理想，中位总生存仅有 13.9 个 月，仅约为 Exon 21L858R 以及 Exon 19Del 患者的 1/2（25.63 个月）和 1/3（39.37 个 月）。相比 EGFR 常见突变的患者，EGFR exon 20ins NSCLC 患者的生存获益极为有限。 此外，EGFR exon 20ins NSCLC 患者的死亡风险是 EGFR 常规突变患者的两倍。因此， 亟需能够针对性抑制 EGFR exon 20ins 的新型靶向药物给此类患者带来更大获益。

在我国 26 个地区 99 家医院共计 165 例晚期或转移 性 EGFR 20 插入突变的 NSCLC 患者中，纳入研究的患者接受过化疗、靶向治疗或免疫 检查点抑制剂治疗，其中化疗方案主要包含了培美曲塞、紫杉醇、多西他赛、白蛋白紫杉 醇与吉西他滨，铂类和贝伐珠单抗；靶向治疗方案包括了吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、 阿法替尼和奥希替尼在内的 EGFR-TKI，也有部分患者接受了 O药和 K药在内的免疫治疗。 研究发现，一线化疗 mPFS 为 6.4 个月、ORR 为 19.2%，一线 EGFR-TKI 治疗 mPFS 为 2.9 个月、ORR 为 8.7%；二线化疗 mPFS 为 4.0 个月、ORR 为 17.6%，二线 EGFR-TKI 治疗 mPFS 为 2.0 个月、ORR 为 5.9%。无论是一线还是二线治疗接受 EGFR 抑制剂患者 的预后甚至比化疗更差。

现有 EGFR-TKI 对 ex20ins 突变不敏感可能与突变位点空间构象的改变有关。尽管 在 20 插入突变里也存在高度的异质性，但大多数突变发生位置在 C-螺旋后的 C 末端环内， 改变了 EGFR 蛋白构象，将α-C 螺旋推入药物结合口袋，磷酸结合环 P-loop 也被推入口 袋中，两个催化活性中心被刚性结构闭锁，不利于 TKI 药物结合，导致 20ins 突变对于一 代、二代甚至部分三代靶向药都不敏感。不仅如此，同 ATP 结合的亲和力方面，EGFR exon 20ins 同野生型 EGFR 相似，这种结构上的相似性使得靶向药物的安全治疗窗变得很窄， 在临床应用中更易产生副作用。这些特征给针对 ex20ins 药物开发和临床应用带来极大的 挑战。

EGFR ex20ins靶向药为患者提供全新诊疗手段，疗效或安全性仍有提升空间

两款药物获批上市，多项试验数据优秀，治疗 ex20ins 突变进展积极。2021 年 5 月 22 日，凭借优秀的 I 期临床数据，FDA 批准强生 cMET/EGFR 双抗 Amivantamab 上市， 用于治疗 EGFR外显子 20插入突变的非小细胞肺癌，成为全球首个被批准用于治疗 EGFR ex20ins 突变的 NSCLC 患者的药物。2021 年 9 月 17 日，FDA 批准武田的 Mobocertinib （TAK-788）上市，成为首个获批治疗 ex20ins 突变 NSCLC 的小分子口服药物；2023 年1 月 11 日 Mobocertinib 获 CDE 批准上市。与此同时，许多尚在临床试验阶段的药物也公 布了积极的临床进展。2022 年 ASCO 大会上，CLN-081 的最新 ORR 提高到了 41%；2022 年 ESMO 大会上，公司舒沃替尼治疗的 cORR 达到了 59.8%。国内君实生物、翰森制药 等多家药企靶向 EGFR ex20ins 的药物也陆续进入临床阶段， EGFR ex20ins 突变患者的 生存获益有望得到持续提升。

Amivantamab 和 Mobocertinib 进入临床指南推荐。随着 2021 年 FDA 相继批准 Amivantamab 和 Mobocertinib 两款新药上市治疗 EGFR ex20ins 突变的 NSCLC 患者， 创新靶向药已经被越来越多的医生和患者所认可。2022 年美国 NCCN（National Comprehensive Cancer Network，美国国立综合癌症网络）的 NSCLC 指南和 2022 年中 国 CSCO（Chinese Society of Clinical Oncology，中国临床肿瘤学会）的肺癌的指南中， Amivantamab 和 Mobocertinib 均出现在了推荐目录之中，ex20ins 突变患者难治的局面正 在逐步被改写。

Amivantamab 抗体透脑性有限，针对脑转移患者疗效欠佳。脑转移是肺癌常见转移 模式，而 EGFR 突变患者比 EGFR 野生型患者更容易发生脑转移。Cardona AF, Rojas L, Zatarain-Barrón ZL 等的研究（EGFR exon 20 insertion in lung adenocarcinomas among Hispanics (geno1.2-CLICaP). Lung Cancer. 2018 Nov;125:265-272）表明 23%-39% EGFR exon20ins 突变型 NSCLC 患者在确诊时即存在脑转移。Amivantamab 作为一款双 抗，其透脑性有限因此对脑转移患者的疗效欠佳。根据 2022 年 ELCC 大会上公布的数据， 13 例发生颅内进展的患者中（8 例存在基线脑转移），5 例获得 PR，其 mPFS 为 13.6 个 月；5 例 SD，其 mPFS 为 5.5 个月；3 例 PD，其 mPFS 为 1.4 个月，中位持续时间为 4.0 个月。Amivantamab 在后期研究中选择了与透脑性较好的 EGFR 抑制剂拉泽替尼 （Lazertinib）联用，以此改善药物对脑转移患者的疗效。

Mobocertinib 颅内活性可能仍有限，针对脑转移患者疗效较差。2022 年 ASCO 大会 上公布的数据显示，Mobocertinib 治疗脑转移患者的 ORR 为 18%，mPFS 为 3.7 个月。 首次 PD 部位为脑的患者（N=21）中，17 例（81%）继续 Mobocertinib 治疗；7 例（33%） 接受颅脑放疗并继续 Mobocertinib 治疗，其中 3 例接受 Mobocertinib 治疗超过 6 个月，1 例超过 12 个月。考虑到脑部首次 PD 的发生率较高（25%），且在基线伴脑转移患者中 IRC 评估的 ORR 数值较低，Mobocertinib 的颅内活性可能有限。

Mobocertinib 不良反应相对更严重，FDA 给予黑框警告。安全性方面，在 PPP 队列 有 47%发生≥3 级 TRAE ，EXCLAIM 队列中有 42%。两队列分别有 25%和 22%因 TRAE 药物减量，17%和 10%因 TRAE 停药；4.3%的患者发生了间质性肺炎；其中 1 名患者因 Mobocertinib 治疗相关的心力衰竭死亡。特别是消化道不良反应中，腹泻发生率超过 90%， ≥3 级腹泻发生率超过 20%。总体而言，Mobocertinib 的安全性相比 Amivantamab 更差。 因此在处方信息中，FDA 加入了 QT 间期延长、间质性肺炎、心脏毒性和腹泻的黑框警告。

舒沃替尼是全球潜在最佳的治疗EGFR ex20ins药物

舒沃替尼创新分子结构设计，增加选择性同时优化 PK 特性。舒沃替尼是与 EGFR C797 具有不可逆（共价）结合模式的抑制剂，基于奥希替尼支架来优化 EGFR exon 20ins 效力，具体优化设计在于：①保留奥希替尼的氨基嘧啶母环设计，且丙烯酰胺基团与半 胱氨酸残基 Cys800 形成不可逆的共价键，增强抑制活性；②在 C-4 位上使用更灵活的 苯胺基结构，其邻位取代基占据三磷酸腺苷（ATP）结合位点后袋的一部分（接近 C 螺 旋、β折叠部分的空间），以替换奥希替尼上旋转不太灵活的甲基吲哚，改善药代动力学； ③在苯胺基上同时引入 4-F 和 5-CL 取代，占据磷酸结合环（P-loop），并且将侧链修饰 为构象更刚性的二甲氨基吡咯烷与溶剂通道残基极性相互作用。

临床前数据显示舒沃替尼对 EGFR ex20ins 突变的优异抑制性。临床前数据显示， DZD9008 能够较强地抑制 EGFR 20 号外显子插入突变，而对野生型 EGFR 抑制作用 较弱。DZD9008 对野生型 EGFR有 3~50倍的选择性，且优于同类小分子竞品 TAK-788、 Poziotinib、CLN-081 等，这一特性使得 DZD9008 在临床上有望获得更高的安全窗，降 低不良事件的发生率和严重程度。

舒沃替尼 ORR 达到 59.8%，有望成为针对 ex20ins 突变的 Best-in-class。2022 年 ESMO 大会上，公司公布了舒沃替尼治疗 exon20ins 突变型晚期 NSCLC 的中国注册临 床试验（WUKONG-6）研究结果。截至 2022 年 7 月 31 日，共入组 97 例经含铂化疗失 败的、EGFR exon20ins 突变型晚期 NSCLC 患者，中位治疗年龄为 58 岁，中位既往治 疗线数为 2 线，基线伴脑转移患者占比达 32%。舒沃替尼（300mg QD）在既往化疗失 败的 97 例 EGFR exon20ins 突变型晚期 NSCLC 患者中经确认的客观缓解率（cORR） 达到 59.8%并且舒沃替尼在 EGFR exon20ins 不同亚型中均显示疗效：71 例患者插入突 变发生在近环端（near-loop），ORR 达 62%；24 例患者插入突变位置发生在远环端 （far-loop），ORR 达 50%。约 90%以上的 EGFR 20 号外显子插入突变亚型属于“C-螺 旋之后的插入突变”（远环端），舒沃替尼对这部分患者仍有良好疗效。

舒沃替尼对脑转移患者 ORR 达到 48.4%，有望实现对脑转移患者的突破。根据 Pasi A. Janne,等人的研究（具体文献名称见图 15 资料来源），已经在海外附条件获批上市治疗 EGFR exon20ins 的 Amivantamab 和 Mobocertinib 均对脑转移患者疗效欠佳，ORR 不足 20%。舒沃替尼 WU-KONG6 研究中基线伴脑转移患者占比达 32%，基线伴有脑转移的患 者 cORR 高达 48.4%，展现出对脑转移患者的确切疗效，为 EGFR exon20ins 突变型脑转 移患者带来治疗新机遇。

舒沃替尼兼具疗效和安全性，与同类竞品相比表现出明显优势。安全性方面，根据公 司正在进行的 WU-KONG1 和 WU-KONG2 研究及合并 WU-KONG6 的数据，在 277 例 患者中，导致永久停药的 TRAEs 为 6.1%，约 19.5%的患者因不良反应需要减少剂量，均 显著低于同为小分子药的 Mobocertinib 和波齐替尼，Amivantamab 则因静脉注射表现出 更多的皮疹、甲沟炎及其他输注相关不良反应。舒沃替尼兼具疗效和安全性，有望给患者 提供更加安全有效的治疗方式。

舒沃替尼同时开展国际多中心临床试验，有望 2023 年内实现商业化。除了在国内开 展的 II 期注册性研究外（WU KONG-6 试验），舒沃替尼已于 2021 年一季度启动了 II 期国 际多中心临床试验（WU KONG-1 试验），目前正在美国、欧洲、韩国、澳大利亚等国家 和地区开展关键性注册临床试验。舒沃替尼用于治疗 EGFR ex20ins 已获得 CDE 突破性 治疗药物品种和 FDA 突破性疗法认定，是肺癌领域首个、且目前唯一获得中、美双“突 破性疗法认定”的国产创新药。

二线适应症上，2023 年 1 月 10 日，舒沃替尼的上市申请 获 CDE 受理并纳入优先审评，我们预计 2023 年内获批上市；此外我们预计 WU KONG-1 B部分试验将于2023年Q4完成并同时在美国提交滚动上市申请，有望2024年获批上市。 2022 年 12 月 22 日，舒沃替尼启动针对 EGFR exon20ins 突变的 NSCLC（一线）的国际 多中心随机、双盲、对照 III 期临床（WU KONG-28 试验），主要终点为 PFS。

无限可能，舒沃替尼展开EGFR TKIs耐药患者研究

三代 EGFR-TKIs 逐渐成为一线标准治疗，其耐药患者众多、机制复杂。目前奥希替 尼、阿美替尼、伏美替尼三款第三代 EGFR-TKIs 已经获批上市用于治疗一线 EGFR 突变 的 NSCLC 患者，在中国 CSCO 指南和美国 NCCN 指南中，三代 EGFR-TKIs 已经成为了 EGFR 突变 NSCLC 的一线标准治疗方案。然而，三代 EGFR-TKIs 治疗后大多数患者仍 会发生耐药，且耐药机制比较复杂，主要有：①EGFR 通路发生继发性耐药：最常见的是 C797S 三次耐药突变，只占全部耐药机制的 7%；② EGFR 非依赖途径也即旁路活化： EGFR 阻断后在信号通路其他位点发生启动，这类突变比较常见，包括 MET 扩增、HER2 扩增、MAPK/PI3K 信号通路扩增等，约占到 15%；③组织学转化：如小细胞肺癌转化， 鳞癌转化，肉瘤转化等。根据公司的初步估计，国内 EGFR-TKIs 耐药患者约有 10 万人。

JAK/STAT 是一条广泛存在的可能克服 TKIs 耐药的机制通路。发表于 Cancer Cell 的一篇文献发现（来源见下图附注），RTK 下游（包括 EGFR、MET、ALK 和 HER2） 发挥作用的 MEK 若被抑制，会触发 STAT3 的反馈激活。突变型 EGFR 肿瘤中 pSTAT3 的水平高于野生型 EGFR 肿瘤中的水平，显示出 STAT3 的水平与 EGFR-TKIs 的预后相关。 STAT3 通过 IL-6/JAK1 和 FGFR/PI3K 信号通路激活，因此 JAK 抑制剂作用于 STAT3 的 信号上游，有望通过抑制 STAT3 的信号，解决 EGFR-TKIs 的耐药问题。

舒沃替尼对多种 EGFR 突变均有效，单药治疗对 EGFR-TKIs 耐药患者显示出疗效信 号。根据公司招股说明书，舒沃替尼对所有已知的 EGFR 和 HER2 突变都有很好的药效， 包括对所有已批准的 EGFR 药物的靶点突变（Del19、L858R、T790M）以及非常规突变 G719S、L861Q 等。因此舒沃替尼对于三代 EGFR-TKIs 治疗后发生的 EGFR 通路继发性 耐药仍然具有一定疗效。截至 2022 年 7 月 31 日，共 29 例携带 EGFR 敏感突变或 EGFR 敏感突变合并 T790M 耐药突变的受试者纳入合并分析，既往中位治疗线数为 5 线，共 6 名受试者实现了 PR（ORR=20.7%），mPFS 为 5.9 个月，显示出舒沃替尼对 EGFR-TKIs 耐药患者显示出疗效信号。

临床前研究显示舒沃替尼联合戈利昔替尼疗效优于单药。戈利昔替尼作为新一代、强 效且高选择性 JAK1 抑制剂，可有效抑制 JAK/STAT 信号通路，有望通过和作用于 EGFR 的舒沃替尼进行联用，解决 EGFR-TKIs 耐药患者的治疗问题。2023 年 1 月 9 日，CDE 批准舒沃替尼与戈利昔替尼联合疗法治疗标准治疗失败的 EGFR 突变 NSCLC 患者的 II 期 临床试验。临床前数据显示，在 EGFR 敏感突变和/或耐药突变的 NSCLC 移植瘤模型中， 舒沃替尼联合戈利昔替尼均显示出抗肿瘤协同作用。

戈利昔替尼：差异化针对血液瘤的JAK1抑制剂

JAK通路效应广泛，安全性问题是JAK抑制剂关注重点

JAK 是信号通路中重要的传导介质，具有重要的生物学效应。Janus 激酶（JAK）家 族是一类与细胞因子受体组成性相关的非受体酪氨酸激酶家族，包括 JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2 四个成员。JAK 是多种细胞因子、干扰素等的重要信号传感器，当细胞因子和细 胞表面受体结合后导致构象改变，激活 JAK 使其跨膜磷酸化，进而磷酸化下游信号传导及 转录激活因子（STAT），使其由单体形成二聚体（pSTAT）。pSTAT 转入细胞核内后，与特定的启动子结合，增加基因表达。JAK 家族的四个成员在组织中的分布及功能均不尽相 同，其被用于开发的方向亦存在差异，目前 JAK1 在免疫、炎症和肿瘤等领域受到广泛研 究；JAK2 在血液系统相关疾病治疗和预防的作用正被逐步探索；JAK3 已成为治疗自身免 疫性疾病的新热点；TYK2 在治疗银屑病等自免疾病上的疗效初露头角。

JAK 抑制剂全球已上市 11 款，国内上市 5 款，大多针对自身免疫疾病。JAK 靶点在 JAK-STAT 信号通路中发挥重要传导作用，其在人体固有免疫和适应性免疫过程中发挥着 重要作用。当信号水平过高时，往往会造成特定免疫细胞的过度分化、增殖乃至凋亡抵抗， 释放过高水平的细胞因子并造成不同部位的炎性反应，导致不同的自身免疫疾病的发生。 因此利用靶向JAK的抑制剂来抑制或阻断JAK-STAT信号通路成为目前靶向治疗免疫介导 炎症性疾病的重要方向。截至目前，全球已上市 11 款 JAK 抑制剂获批上市，其中 5 款在 国内获批，除骨髓纤维化外均针对自身免疫疾病。

疗效背后的双刃剑，JAK 抑制剂的安全问题广受关注。由于 JAK 家族均存在广泛的 生物学效应，JAK 抑制剂在较高剂量下，易产生脱靶效应，引起感染、静脉血栓栓塞症（VTE）、 血脂异常等多种不良反应。首个由 FDA 获批上市的 JAK 抑制剂托法替布被 FDA 添加了“肺 部血栓和死亡风险”黑框警告，同时严格限制 10mg 的处方；巴瑞替尼因其观察到的血栓 被 FDA 添加黑框警告并限制以 2mg 低剂量版上市；第二代 JAK 抑制剂乌帕替尼仍然因血 栓问题被 FDA 添加黑框警告。

而更多的 JAK 抑制剂因为安全性问题，在临床试验或是申报注册中便早早折戟：GSK 开发的 Solcitinib 在 II 期临床试验中由于严重的不良事件（肝酶升高，药疹伴嗜酸粒细胞 增多和系统症状）以及与他汀类药物相互作用而提前终止；Vertex 公司的 Decernotinib 由 于 II/III 期临床试验中引起中性粒细胞减少而终止研究；Filgotinib 虽然在欧盟和日本获批， 但 FDA 以安全隐患为由，拒绝批准其上市。

戈利昔替尼选择性强，能够减少抑制其他激酶带来的不良反应。根据公司招股说明书， 相对 JAK 家族其他成员，戈利昔替尼对 JAK1 的选择性大于 200 倍；而抑制 JAK2 通路则 会抑制红系祖细胞的分化，进而可能造成严重贫血，故戈利昔替尼可减少因抑制 JAK 家族 其他成员而导致的不良反应。戈利昔替尼药代动力学良好，能够实现每日一次给药。根据公司招股说明书，戈利昔 替尼半衰期在 45~50 小时左右，故适合每日一次给药，有助于提高患者的用药依从性；药 代动力学（PK）个体间差异小，有利于剂量的预测以达到良好的安全、获益平衡。

戈利昔替尼是全球首个针对血液瘤进入注册临床阶段的JAK抑制剂

我国 PTCL 发生率较高，每年新发超 2 万例患者。根据公司招股说明书，外周 T 细胞 淋巴瘤（PTCL）是一种异质性、通常为侵袭性的非霍奇金淋巴瘤（NHL），在全球占所有 NHL 病例的 7%。我国 PTCL 的发病率显著高于欧美国家，约占 NHL 的 25%。据弗若斯 特沙利文的统计（转引自公司招股说明书），中国 2019 年约有 2.26 万例新增 PTCL 患者， 预计 2024 年和 2030 年新发病例会分别达到 2.54 万例和 2.90 万例；2019 年全球约有 3.6 万例外周 T 细胞淋巴瘤新发患者，预计 2024 年和 2030 年新发病例会分别达到 4.1 万例 和 4.7 万例。

PTCL 的发生与 JAK/STAT 通路基因突变和通路异常激活有关。研究发现，JAK 酪氨酸激酶与二聚体 T 细胞细胞因子受体的胞质近膜区域结合，促进 STAT3/5 酪氨酸磷酸化以促进基因转录，从而促进癌细胞存活、增殖或迁移。根据公司招 股说明书，近 1/3 的 T 细胞淋巴瘤患者肿瘤组织中 JAK/STAT 信号通路表达异常。并且已 有研究（Perez, C., Gonzalez-Rincon, J., Onaindia, A., et al. Mutated JAK kinases and deregulated STAT activity are potential therapeutic targets in cutaneous T-cell lymphoma. Haematologica, 2015(100), e450–e453.）证实在细胞系和/或血液恶性肿瘤和实体瘤患者 中使用 JAK/STAT 抑制剂能够抑制细胞增殖、改善症状和增加存活率。

PTCL 复发率高，复发难治患者仍有较大未满足临床需求。PTCL 异质性较强，绝大 多数病理亚型的侵袭性较强，预后极差。大部分 PTCL 病理亚型的初诊患者会采取以 CHOP 化疗方案为基础的综合治疗，其缓解率一般在 50%-65%。对于部分化疗缓解后的患者， 临床上可能还会采取造血干细胞移植以进一步巩固疗效。然而，PTCL 患者初治缓解后仍 存在极高的复发风险。目前临床上缺乏对于复发难治性 PTCL 的有效治疗手段，复发难治 患者的 3 年总体生存率为 21%-28%。因此，临床上亟需开发针对复发难治性 PTCL 的有 效治疗方法。

戈利昔替尼 I/II 期临床试验数据良好，对比竞品具有差异化竞争优势。戈利昔替尼治 疗 R/R PTCL 的 I/II 期研究（NCT04105010）分为 A、B 两个部分，其中 A 部分接受不同 剂量（150mg 或 250 mg，QD）的戈利昔替尼，以确定推荐的Ⅱ期剂量（RP2D）；B 部 分是一项单臂、关键研究，R/R PTCL 患者将接受 RP2D 的戈利昔替尼治疗，直至疾病进 展或不耐受。 根据公司在 2022 年 EHA 大会上更新的数据，截至 2021 年 5 月 31 日，共有 51 例患 者入组 A 部分并接受 150mg（n=35）或 250mg（n=16）戈利昔替尼治疗。49 例疗效可 评估患者中，其中 21 例（42.9%）获得肿瘤缓解，包括 11 例完全缓解（22.4%）和 10 例部分缓解（20.4%）。48 例（94.1%）患者发生治疗相关不良反应（TEAE），其中 30 例 （58.8%）发生≥3 级 TEAE，大多数 TEAE 可逆或可通过剂量调整进行临床管理。

已上市的叶酸拮抗剂和 HDAC 抑制剂治疗的 ORR 在 25%-29%之间，维布妥昔单抗 尽管疗效更好但仅用于 CD30 阳性的患者群体中，CD30 仅在 30%的 T 细胞淋巴瘤中表达 且多集中于 ATCL 亚型。戈利昔替尼的 ORR 和 CR 均高于已上市的叶酸拮抗剂和 HDAC 抑制剂且不限制 CD30 表达情况，不良反应与同类产品可比，其中白细胞减少（29.4%） 等血液系统不良反应明显低于米托蒽醌脂质体，疗效-风险整体拥有较大的竞争优势。

戈利昔替尼 R/R PTCL 适应症有望 2023 年内中美双报 NDA。戈利昔替尼治疗 R/R PTCL 目前已经处于国际多中心注册临床阶段。我们预计公司在 2023 年 Q3 和 Q4 分别提 交戈利昔替尼在中国和美国的 NDA，有望 2024 年在中美获批上市。同时，戈利昔替尼针 对 PTCL 的一线维持适应症、CTCL 适应症均有启动临床试验，未来还有望推进至难治性 骨髓增殖性疾病、复发难治性多发性骨髓瘤等更多血液肿瘤相关适应症。

多款早期产品具有差异化竞争优势

DZD8586：针对血液瘤的全新机制小分子药品

B 细胞淋巴瘤患病人数众多，市场潜力巨大。淋巴瘤是涉及免疫系统淋巴囊肿的血液 肿瘤，主要类型包括霍奇金淋巴瘤（HL）及非霍奇金淋巴瘤（NHL）。根据弗若斯特沙利 文分析（转引自诺诚健华招股说明书），2020 年全球 NHL 的患病人数为 257 万人，并预 期 2030 年将达到 330 万人；2020 年中国 NHL 的患病人数为 51 万人，并预期 2030 年达 到约 73 万人。

BTK 抑制剂长期使用会面临耐药问题，耐药机制复杂、种类众多。目前，随着多款 BTK 抑制剂的获批上市，CLL、MCL 等多种 B 细胞淋巴瘤的治疗进入了靶向治疗时代， 一线治疗的 OS 已经可以长达数年。然而，随着随访时间的延长，越来越多的患者出现了 针对 BTK 的耐药。其中，①最为常见的耐药突变为 ATP 点位的 C481S 突变，C481S 突 变破坏了共价结合，使得 BTK 抑制剂对 BTK 的内在亲和力被显著削弱，最终导致 BTK 抑 制剂无效而产生耐药。除了 BTK 激酶结构域 ATP 位点突变外，②BTK SH2 结构域也观察 到了 T316A 突变；③而例如 SH2 结构域的 R665W，S707Y 和 L845F 等突变，亦会导致旁路途径的 BTK 非依赖性激活；④非遗传适应机制导致代偿性促生存通路激活同样能引起 BTK 的耐药突变，如 PI3K/mTOR/Akt，NF-κB 和 MAPK 激活、BCL2、MYC 和 XPO1 上调、PTEN 下调等。

Pirtobrutinib 仅对 C481S 突变有效，BTKi 耐药患者仍有较大未满足临床需求。尽 管目前礼来的 Pirtobrutinib 已获 FDA 批准用于至少经过两线系统治疗的 MCL 患者，但其 主要针对 C481S 突变，对于其他点位突变的抑制能力则出现下降，对 L528W、A428D 等 突变甚至几乎无抑制效果。由于 C481S 突变在所有 BTK 抑制剂耐药患者中约占 50%左右， 因此针对其他 BTK 突变耐药、乃至旁路激活的突变患者，尚有较大的未满足临床需求。

DZD8586 全新机制，目前处于 I 期临床试验。DZD8586 是一个口服高选择性，具有 血脑屏障穿透性的小分子靶向抑制剂，拟开发用于血液肿瘤，尤其是伴有中枢神经系统转 移的血液肿瘤治疗。在临床前动物模型研究中，DZD8586 表现出优良的药效。目前， DZD8586 在美国开展的健康受试者临床试验已完成，针对复发难治性 B 细胞非霍奇金淋 巴瘤的 I 期临床试验正在中国开展。我们预计将在 2023 年年底公布 DZD8586 的 POC 数 据。由于 DZD8586 有良好的穿透血脑屏障的能力，公司计划后续探索针对 MS（多发性 硬化）等中枢神经系统疾病的治疗潜力。

DZD1516：针对CNS转移患者的HER2小分子靶向药

50%的晚期 HER2 阳性乳腺癌患者会发生中枢神经系统（CNS）转移。乳腺癌 CNS 转移是仅次于 NSCLC 的第二大发生 CNS 转移的癌种，根据弗若斯特沙利文的分析（转 引自公司招股说明书），乳腺癌患者的 CNS 转移率可达 10%~30%，其中 HER2 阳性患者 的 CNS 转移率更高，可达 40%左右；晚期 HER2 阳性患者的 CNS 转移率达到了 50%。 2019 年中国的 HER2 阳性乳腺癌发病人数为 8.2 万人，按此估计脑转移患者将超过 3 万 人。

CNS 转移会显著降低乳腺癌患者的预后和生存期。HER2 阳性乳腺癌一线疗法中使用 到的曲妥珠单抗是比较成熟的靶向治疗药物，临床应用已较为广泛，但其分子量大，难以 通过血脑屏障进入中枢神经系统，患者在接受曲妥珠单抗治疗后其 CNS 转移发生率仍可 达 25%~30.9%，中位复发时间 8~11 年。一项日本的真实世界回顾性研究（来源见下图附 注）表明，半脑转移的乳腺癌患者 mOS 为 37.7 个月，显著低于不伴脑转移的乳腺癌患者 的 53.4 个月。

现有治疗乳腺癌 CNS 转移的疗效亟待提高。截至目前，全球共上市 4 款 HER2 小分 子抑制剂分别为 GSK/诺华的拉帕替尼、辉瑞的奈拉替尼、西雅图基因的妥卡替尼以及恒 瑞医药的吡咯替尼，其中仅有妥卡替尼是 HER2 选择性抑制剂，且获批针对伴有 CNS 转 移的晚期 HER2 阳性乳腺癌适应症。四款 HER2 抑制剂在联合卡培他滨下治疗基线乳腺癌 CNS 转移患者的 mPFS 分别为 3.65-11.3 个月，低于吡咯替尼+卡培他滨治疗二线乳腺癌 患者 18.1 个月的 mPFS；ADC“明星药物”Enhertu 针对乳腺癌的 CNS 患者 mPFS 亦仅 为 18.1 个月，同样远低于 DESTINY-Breast03 研究中 28.8 个月 mPFS 的优异数据。因此， 数量众多的乳腺癌 CNS 转移患者目前仍然缺少更加有效的治疗手段，相比无脑转移患者 的生存仍有较大差距。

DZD1516 靶点选择性良好。EGFR 和 HER2 属同一基因家族，蛋白序列很相似。 DZD1516 能很高效地抑制 HER2，比对同一家族 EGFR 的活性高出 300 倍以上。DZD1516 的选择性与竞品妥卡替尼相当，远高于其它已上市及在研 HER2 小分子抑制剂。没有选择 性的 HER2 抑制剂在临床上可能会表现出严重的和抑制 EGFR 相关的副作用。DZD1516 能够有效穿透血脑屏障。目前已获批及在研的 HER2 药物 Kp,uu 大都较低， 没有足够的药物能够进入大脑。DZD1516 在小鼠、大鼠和猴子三种动物大脑和脑脊液中 的 Kp,uu 都显示出很好的血脑屏障穿透性。DZD1516 的血脑屏障穿透性在临床上也达到 很好的验证，2022 年 ASCO 大会上公司披露的数据显示，在患者体内，DZD1516 和其代 谢产物 DZ2678 的 Kpuu,CSF 分别约为 2.13 和 0.66。

DZD1516 处于临床 I 期阶段，耐受性良好，将探索与 ADC 药物的联用潜力。DZD1516 目前已经完成针对对转移性 HER2 阳性乳腺癌的 I 期临床研究，2022 年 ASCO 大会上披 露的数据显示，21例 HER2 阳性 MBC患者，DZD1516 给药剂量包括 25 mg- 300 mg BID， 共 6 个剂量组，其中 3 例（14.3%）患者发生了 3 级药物相关 TEAE，均在 300 mg BID 剂量组；当剂量 < 300 mg BID 时，无患者发生腹泻或皮疹，DZD1516 整体耐受性良好。 后续公司将启动 II 期临床试验，探索同 ADC 药物（如 T-DM1 或 DS-8201 等）联合用药 的潜力，逐渐将适应症推向前线和围手术期阶段。

DZD2269：高选择性的A2aR拮抗剂

腺苷抑制免疫细胞相应能力，导致肿瘤细胞免疫逃逸，抑制腺苷受体可使免疫细胞保 持活性。腺苷是一种 ATP 的代谢物，具有很强的免疫抑制功能。腺苷主要通过腺苷受体（Adenosine Receptors，ARs）发挥其生物学作用，主要分为四个亚型：A1，A2a，A2b 和 A3，其中 A2aR 在腺苷介导的免疫抑制中起着关键的作用。腺苷通过与免疫细胞上表 达的 G 蛋白偶联腺苷受体 A2a 结合，抑制免疫细胞的免疫响应能力，在肿瘤微环境中这 一抑制过程的结果就表现为肿瘤细胞的免疫逃逸，使肿瘤细胞无法被免疫细胞杀伤。腺苷 受体（A2aR）拮抗剂是一种肿瘤免疫微环境调节剂，其主要通过与腺苷竞争性的结合 A2aR 使免疫细胞保持免疫活性，实现对肿瘤细胞的杀伤。

肿瘤微环境中腺苷浓度远高于正常生理环境。腺苷对免疫细胞的抑制作用呈现剂量依 赖的关系，肿瘤微环境（TME）中的腺苷浓度通常远远高于血液中的腺苷浓度，TME 中 的腺苷浓度通常达到微摩尔水平，比正常生理环境中的浓度高出 10-100 倍。尤其是在低 氧、炎症、缺血、放化疗或免疫治疗后，死亡的肿瘤细胞释放大量的 ATP 到肿瘤微环境， ATP 被 CD39 和 CD73 代谢为腺苷，进而导致胞外腺苷在 TME 中蓄积以及 A2aR 表达量 的升高，从而进一步增强 TME 中对免疫细胞的抑制，最终增强肿瘤细胞免疫逃逸。

DZD2269 是一款高选择性腺苷 A2aR 拮抗剂，在高水平的腺苷下也能完全消除腺苷 介导的免疫抑制。通过检测 DZD2269 在分别表达四种腺苷受体的 CHO 细胞中对 cAMP （A2aR 和 A2bR）或者钙流信号（A1R 和 A3R）产生的抑制作用，结果证明 DZD2269 特异性的抑制腺苷 A2aR 信号通路，相对于其他三种腺苷受体有更好的选择性。DZD2269 对 A2aR 的效力是 A2bR 的 100 倍以上；同时，DZD2269 对 A1R 和 A3R 几乎没有活性。 将 DZD2269 的效力与其他临床中的 A2aR 拮抗剂（CPI-444、AZD4635 和 AB928）进行 比较，在 100µM腺苷水平下，竞品的抑制作用显著降低，而 DZD2269的 EC50仍有 24nM， 能够实现临床上的药物暴露量。用 10µM NECA 刺激人全血中分离的 T 细胞，在 10nM 时， DZD2269 即完全消除了腺苷的作用，而要达到相同的抑制水平，需要超过 1,000nM AB928。

DZD2269 在多种肿瘤模型中均显示出一定的肿瘤抑制作用。动物实验结果表明， DZD2269 在胰腺癌、前列腺癌等肿瘤模型中均显示出一定的肿瘤抑制作用，而当与放疗、 化疗或其他免疫抑制剂联合使用时这种抑制作用可以被显著的增强。目前全球尚无获批治疗肿瘤的 A2aR 抑制剂，公司处于国内第一梯队。目前，全球仅 有 2 款 A2aR 抑制剂获批上市，但均非抗肿瘤适应症。截至 2023 年 3 月 20 日，全球有 12 款针对抗肿瘤的 A2aR 抑制剂处于临床开发阶段，4 款处于临床 II 期，其余均处于临床 I 期。国内在研的 A2aR 抑制剂有 3 款，即公司的 DZD2269、基石药业的 CS-3005、梧桐 树药业的 WTS-001，均处于临床 I 期阶段。

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）

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